Apm 7-8-201

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Hagen Trommer, Hamburg
Adamantan und seine Derivate
Multifunktionell pharmazeutisch
einsetzbare Tetracyclen
Einleitung
Der Kohlenwasserstoff Adamantan ist die Stammsubstanz der Klasse
Die trotz relativ hohen Schmelzpunktes leichte Flüchtigkeit der Sub- der tetracyclischen Alkane. Er besteht aus vier Sechsringen und ist stanz, die dadurch bereits bei Raumtemperatur sublimiert, ist eine hochsymmetrisch gebaut. Aufgrund der Analogie der Anordnung sei- weitere Besonderheit des Adamantans und führte zu Beginn des ver- ner zehn Kohlenstoffatome zur Tetraederanordnung der Atome im Dia- gangenen Jahrhunderts zu seiner Entdeckung, als bestimmte tsche- mantgitter bezeichnet man derartige adamantoide Polycyclen auch als chische Erdölsorten durch einen charakteristischen campherartigen Geruch auffielen. Landa und Machacek gelang 1933 in Prag die Iso-lierung des Geruchsträgers, der sich leicht von den hochsiedenden Die sich aus dieser Molekülform ergebenden besonderen physikali- aromatischen Begleitstoffen abtrennen ließ [4]. Außer im Erdöl kommt schen und chemischen Eigenschaften des Adamantans, wie zum Bei- Adamantan in der Natur noch in Spuren in einigen Bergkristallen vor spiel das äußerst geringe Reaktionsvermögen und eine daraus resul- tierende hohe Stabilität sowie weitere pharmakologisch nutzbareAttribute des Adamantyl-Restes, erklären das vermehrte Vorkommen 1941 glückte Vladimir Prelog durch eine einfache Methode die syn- dieses Strukturelementes auch in neueren Arzneistoffen. So findet thetische Darstellung von Adamantan [6]. Ein praktischeres Verfahren man die Adamantyl-Gruppe sowohl in einem synthetischen Retinoid wurde 1957 durch den amerikanischen Chemiker Paul von Schleyer der dritten Generation, das als Dermatikum eingesetzt wird (Adapa- gefunden [7]. Diese äußerst elegante Synthese besteht aus einer len), als auch in einigen der neuen als Diabetes-Therapeutika genutz- durch Aluminiumtrichlorid katalysierten Umlagerung von Tetrahydro- ten Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren aus der Substanzklasse der dicyclopentadien, das durch Hydrierung von Dicyclopentadien Gliptine (Vildagliptin, Saxagliptin) sowie in vielen weiteren Therapeu- zugänglich ist, zum Adamantan. Die Reaktion erfolgt bei 160°C und Der vorliegende Beitrag erläutert die Eigenschaften des Adamantans Seit diesen grundlegenden chemischen Arbeiten zum symmetrischen und seiner Derivate. Darüber hinaus werden stellvertretend für die polycyclischen Kohlenwasserstoff ist Adamantan einerseits zu einem Vielzahl der mittlerweile therapeutisch verfügbaren Arzneistoffe die beliebten Forschungsobjekt der organischen Chemie geworden, ande- antiviral wirksamen Adamantan-Derivate sowie das Retinoid Adapalen rerseits wurde seine Nutzbarkeit in den Materialwissenschaften eben- detaillierter charakterisiert und ihre Wirkmechanismen unter beson- so intensiv beforscht [8, 9]. Heutzutage werden jährlich über 10.000 t derer Berücksichtigung des Anteils der Adamantyl-Funktion an der Adamantan hergestellt und beispielsweise in Polymerverbindungen Gesamtwirkung der Moleküle diskutiert.
eingesetzt, um ihre Beständigkeit gegenüber hohen Temperaturen,Lösungsmitteln und Chemikalien zu verbessern. Weiterhin dient die Zur Chemie des Adamantans
Substanz als Edukt zur Herstellung anderer Adamantan-Derivate mit Chemisch stellt Adamantan Tricyclo[3.3.1.13,7]decan dar (Abbildung 1).
speziellen Eigenschaften, die wiederum vielfältig industriell genutzt Es besteht aus vier Cyclohexanringen, die spannungsfrei in der Ses- werden [3]. Die Substituenten können dabei an die vier Brückenköp- selform vorliegen und zu dem stabilen hochsymmetrischen Molekül fe des Moleküls angebunden werden, eine für tertiäre Kohlenstoffa- verknüpft sind [1]. Adamantan ist durch diesen Bau und die optimale Annäherung der Molekülform an die Kugelgestalt eine stabile undwenig reaktionsfreudige Verbindung. Eliminierungen, d.h. die Einfüh- Des Weiteren wird Adamantan als Referenzstandard bei der Festkör- rung von Doppelbindungen in das Ringsystem, sind ausgeschlossen per-NMR-Analytik eingesetzt. Bedingt durch die extreme Symmetrie, [1]. Die sogenannte Bredtsche Regel, die der deutsche Chemiker Julius ist die molekulare Rotation im Feststoff besonders einfach und sicher Bredt 1924 empirisch fand und die besagt, dass bei kleineren messbar und erlaubt somit die Verwendung der Substanz zur Kali- Bicyclen keine Doppelbindung am Brückenkopf vorkommen kann, gilt brierung der chemischen Verschiebungen [10].
im Falle des Adamantans offensichtlich streng für jedes Kohlenstoff-atom [2].
Von Diamanten, Diamantoiden, Nano-Diamanten und Adamantiten
Der Name Adamantan ist griechischen Ursprungs und vom Wort ada-
Adamantan hat ein Molekulargewicht von 136,23 g/mol, einen mas (der Diamant) abgeleitet [4]. Abbildung 2A zeigt den berühmten Schmelzpunkt von 268°C und stellt sich als ein farbloser, kristalliner, „Blauen Wittelsbacher“, der mit 35,56 Karat einen der größten, schön- 8 campherartig riechender Feststoff dar [1, 3].
sten und berühmtesten historischen blauen Diamanten der Welt dar- moleküle vorstellen. Adamantan ist somit das einfachste sogenannte„Diamantoid“ und gleichzeitig die kleinste hydrierte Grundeinheit desDiamantengitters, gewissermaßen eine einzelne Zelle des Diaman-tengittergerüsts. Der Vollständigkeit halber soll noch erwähnt werden,dass auch weitere, aus mehreren Adamantaneinheiten bestehendediamantoide Kohlenwasserstoffe existent und teilweise auch synthe-tisch darstellbar sind, wie zum Beispiel das ebenfalls von Paul vonSchleyer synthetisierte Congressan (auch als Diamantan bzw. Dia-damantan bezeichnet) mit der Summenfomel C14H20 [1]. Der NameCongressan stammt aus dem Jahre 1963, in welchem Vladimir Prelogdie Struktur dieses bis dahin unbekannten Diamantoiden als Kon-gress-Symbol des 19. Internationalen IUPAC-Kongresses in Londonverwendete und die Teilnehmer des Meetings im Vorwort des Abstract-Bandes dazu aufforderte, sich an der Synthese der Verbindung zu ver-suchen, die dann zwei Jahre später, wie oben beschrieben, zunächstallerdings mit bescheidener Ausbeute auch tatsächlich gelang [8].
Abbildung 1: Kugel-Stab-Modell des Adamantan-Moleküls;
grau - Kohlenstoffatome, blau - Wasserstoffatome
Für Aufsehen sorgte die Verbindungsklasse der Diamantoide in derjüngeren Vergangenheit, als Professor Jeremy Dahl und seine Mitar-beiter der Firma Chevron Texaco im Jahr 2003 über zwanzig verschie-dene höhere Diamantoide, die aus bis zu elf Adamantan-Einheitenaufgebaut waren, im Rohöl identifizieren konnten. Für den Vertreteraus sechs Adamantan-Einheiten, das Cyclohexamantan der Summen- stellt [11]. Die Geschichte des grau-blauen Steins lässt sich auf über formel C26H30, konnte die genauere Charakterisierung und Verifizie- 300 Jahre zurückverfolgen und tangiert berühmte Vertreter des euro- rung der postulierten Struktur erfolgen [15]. Seit dieser Entdeckung päischen Hochadels, wie Philipp IV., König von Spanien, Erzherzogin haben sich die wissenschaftlichen Aktivitäten zur Nutzung des Poten- Maria Amalia von Österreich, Maximilian IV. Joseph von Wittelsbach tials der in den Zeiten der Nanotechnologie auch als Nanodiamanten sowie weitere Mitglieder des Wittelsbacher Königshauses [12]. Zum bezeichneten Polyadamantan-Kohlenwasserstoffe nochmals verviel- letzten Mal sorgte der Edelstein am 10.12.2008 für Aufsehen. An die- facht. Im Fokus steht dabei der pharmazeutische Sektor, auf den in sem Datum wurde der sich seit 1964 in Privatbesitz befindliche „Blaue den folgenden Abschnitten detailliert eingegangen wird. Aber auch in Wittelsbacher“ öffentlich versteigert und erreichte mit 18,7 Millionen anderen Bereichen haben Nanodiamanten durchaus noch Potential Euro bei Christie’s, London, einen Rekordpreis, der, wie das Auk- [8]. Professor Peter Schreiner von der Universität Gießen, einer der tionshaus mitteilte, in etwa dem Doppelten seines Schätzwertes ent- Pioniere auf dem Gebiet der Nanodiamanten-Forschung, konnte kürz- lich zeigen, dass eine Bestrahlung dünner Schichten der Kohlenstoff-cluster eine große Ausbeute an Elektronen nahezu gleicher Energie Diamant stellt bekanntermaßen neben Graphit und Fulleren eine von liefert, was sich aus der negativen Elektronenaffinität der Diamanto- drei grundsätzlichen allotropen Modifikationen des Kohlenstoffs dar, id-Monoschichten ergibt und ein Hinweis für die potentielle Nutzung denen man noch verschiedene weitere Erscheinungsformen (Lonsda- dieser Verbindungen als Elektronenquelle sein könnte [16].
leit, Nanotubes, Nanobuds u.a.m.) unterordnen kann [14]. Abbildung2B zeigt einen Ausschnitt aus dem Kristallgitter eines Diamanten. Bei Die bereits erwähnte Übersetzung des griechischen Wortes adamas diesem Atomgitter ist jedes Kohlenstoffatom tetraedrisch von vier mit Diamant ist allerdings neueren Datums. Die ursprüngliche Bedeu- weiteren Kohlenstoffatomen umgeben. Formal kann man sich eine tung des Wortes adamas war „unbezwingbar“ bzw. „hart“. Sie wurde derartige Gitterstruktur als Netzwerk vieler verschiedener Adamantan- erst später auf die härtesten Edelsteine übertragen. Mit dem daraus Abbildung 2:
A) Der „Blaue Wittelsbacher“ – einer der berühmtesten und schönsten Edelsteine der Welt - modifiziert nach [11]
B) Ausschnitt aus der Struktur des Atomgitters im Diamanten
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Interesses, das sich auch auf den Adamantyl-Rest als molekulareStruktureinheit in chemischen Verbindungen und Arzneistoffenbezieht [18]. Als Ergebnis derartiger Forschungen kann festgestelltwerden, dass in den letzten Jahren einige neue Arzneistoffe mit Ada-mantyl-Funktion im Molekül zum therapeutischen Einsatz vorgestelltworden sind [19]. Die Substanzen, deren Entwicklung zum Arzneimit-tel am weitesten fortgeschritten ist bzw. jene, die schon seit längererZeit therapeutische Verwendung finden, können Abbildung 3 ent-nommen werden.
Daneben existiert noch eine Vielzahl von Adamantan-Derivaten, derenEffektivität entweder zunächst in mehr oder weniger experimentellenStudien beschrieben wurde und die demzufolge noch nicht alsHumantherapeutika zugelassen sind oder die schon vor längerer Zeit(vor allem in Russland) synthetisiert und charakterisiert wurden,jedoch kaum eine über den Einsatz im Land der Entwicklung hinaus-gehende Bedeutung erfuhren. Abbildung 4 zeigt beispielhaft dieStrukturen von neun Vertretern aus dieser großen Gruppe von Ver-bindungen sowie ihre potentielle Zugehörigkeit zu den therapeuti-schen Klassen. Einen grundsätzlichen Einblick in die Forschungsaktivitäten an Ada- Abbildung 3: Wirkstoffe mit Adamantan-Strukturelement
mantan-Derivaten zum potentiellen Einsatz als Therapeutika gibt auchdie neuere Übersicht von Geldenhuys und Mitarbeitern [20].
Antiviral wirksame Adamantan-Verbindungen
Das Aminoadamantan-Derivat Amantadin wurde zur Grippe-Prophyla-
xe entwickelt. Es ist dabei gegen Infektionen von Influenza-A-Viren
wirksam [21]. Grundsätzlich können Influenza-Viren in die Typen A, B
und C eingeteilt werden, wobei Typ A-Viren Menschen und Tiere infi-
zieren können und, verglichen mit den ausschließlich human vor-
kommenden Typen B und C, für den Menschen die gefährlichste Form
darstellen [22]. Der Wirkmechanismus von Amantadin besteht in einer
Verhinderung der als Uncoating bezeichneten Freisetzung viraler
Bestandteile (genomische RNA bzw. Proteine) in das Cytoplasma der
befallenen Wirtszellen nach Infektion mit Influenza-A-Viren. Zielstruk-
tur des Wirkstoffs ist dabei das ausschließlich bei Influenza-A-Viren
vorkommende M2-Protein der Virenhülle. Dieses stellt einen Proto-
nenkanal dar, der durch das Adamantan-Derivat blockiert wird.
Dadurch wird eine pH-Wert-Absenkung im Vireninneren als Auslöser
des viralen Uncoating-Prozesses verhindert und somit die Verbreitung
der genetischen Information der Viren unterbunden. Mutationen im
transmembranären Bereich des M2-Proteins bedingen einen Teil der
Resistenzen gegenüber den antiviral wirksamen Adamantan-Derivaten
[23]. Resistent gegenüber Aminoadamantanen ist beispielsweise das
ebenfalls zu den Influenza-A-Viren gehörende H5N1-Virus, Auslöser
der hoch pathogenen aviären Influenza („Vogelgrippe“). Dennoch
wurden im Jahr 2005 in Südostasien große Mengen Amantadin an
Geflügel verabreicht im Glauben, damit eine Prophylaxe erzielen zu
können, obwohl bereits 1987 an infizierten Hühnern gezeigt werden
Abbildung 4: Beispiele für potentielle Wirkstoffe mit
konnte, dass Vogelgrippe-Viren innerhalb von Tagen Resistenzen Adamantan-Strukturelement
Amantadin wirkt prophylaktisch insbesondere bei Grippeviren derUntergruppe A2 (Asiatische Grippe). Eine Wirksamkeit gegenüberInfluenza-Viren des Typs B oder C besteht nicht. Die kurative Effekti- abgeleiteten Wort Adamant wurden in der Antike vorwiegend Metalle vität der Substanz ist allerdings beschränkt und bedingt die Einnah- bezeichnet, z.B. Eisen und Eisenlegierungen [17]. Sowohl in der grie- me von Amantadin innerhalb kürzester Zeit nach erfolgter Exposition chischen Mythologie, in der Bibel als auch in vielfältiger Weise in den mit Influenza-A-Viren bzw. nach Auftreten der ersten Krankheitser- Werken von Science Fiction-, Fantasy- und Comic-Autoren begegnet scheinungen (spätestens 48 Stunden nach Ausbruch der Erkrankung).
man einem fiktiven, robusten Material (Mineral, Kristall, Metall, Edel- Hierbei begünstigt der Arzneistoff den Fieberrückgang und trägt stein o.ä.) mit den variierenden Bezeichnungen Adamant, Adamas, außerdem zur Besserung der übrigen Grippe-Symptome bei [25].
Ein weiteres antivirales Adamantan-Derivat mit nahezu identischem Adamantan-Derivate als Arzneistoffe
Wirkprofil und demzufolge auch analogem therapeutischen Einsatz Die eingangs beschriebenen speziellen Eigenschaften des Adaman- wie Amantadin ist das in den USA auf dem Markt befindliche von der tans und seiner Derivate machen diese polycyclischen Kohlenwasser- FDA 1994 zugelassene Rimantadin. Chemisch stellt Rimantadin im 10 stoffe zu einem Gegenstand gleichbleibend hohen wissenschaftlichen Gegensatz zum Adamantan-1-amin Amantadin ein 1-(1-ada- der Verbindung chemisch um 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-naphthalin-2-carbonsäure und damit um ein synthetisches Naphthoe-säurederivat. Es wird den Retinoiden der dritten Generation zugeord-net (wie auch Tazaroten und Bexaroten), also den polyaromatischenSubstanzen, die im Vergleich zu den Verbindungen der ersten Gene-ration (Tretinoin, Isotretinoin, Alitretinoin) und denen der zweitenGeneration (Etretinat, Acitretin) nicht mehr die Vitamin-A-typischen Abbildung 5: Beispiele für antiviral wirksame Adamantan-Derivate
Strukturelemente (vier Isopreneinheiten in Kopf-Schwanz-Verbindung,fünf C-C-Doppelbindungen, eine funktionelle Gruppe am acyclischenMolekülende) besitzen, die in der mittlerweile veralteten IUPAC-Defi- mantyl)ethanamin dar [26]. Die Unterschiede zwischen beiden Arznei- nition der Retinoide von 1982 gefordert waren [21, 34].
stoffen liegen vor allem in der Pharmakokinetik und teilweise auch inden unerwünschten Wirkungen [27]. Während Amantadin schnell und Adapalen wird zur topischen Therapie der Acne vulgaris im Gesichts- komplett resorbiert wird und nach ca. 2 Stunden seine Plasmakon- bereich eingesetzt, wenn Komedonen überwiegen und Papeln und zentrationsspitze erreicht, erfolgt die Resorption von Rimantadin Pusteln vorhanden sind [35]. Der Wirkstoff ist in vielen Ländern der langsamer, und es werden in der Regel erst nach ca. 4 Stunden die Welt in Form von 0,1%igen halbfesten Zubereitungen auf dem Markt.
höchsten Plasmaspiegelkonzentrationen gemessen. Des Weiteren Im Gegensatz zu den meisten anderen Retinoiden besitzt Adapalen ergeben sich für Rimantadin deutlich längere Halbwertszeiten als für neben den komedolytischen Eigenschaften auch noch ein gewisses das verwandte Molekül Amantadin, das nach ca. 15 Stunden zu über antiinflammatorisches Potential. Adapalen normalisiert Verhornungs- 90% unverändert über die Niere ausgeschieden wird, während Rim- störungen des Talgdrüsenfollikels und hemmt follikuläre Entzündun- antadin teilweise metabolisiert wird, bevor ebenfalls eine renale gen. Als weiterer Vorteil der Behandlung mit Adapalen wird oft die Exkretion erfolgt. Zur Prophylaxe bzw. Therapie von Influenza A wer- geringere Irritativität und damit bessere Verträglichkeit angegeben.
den Amantadin-Tagesdosen bis zu 200 mg eingesetzt. Bei den uner- Die Verbindung ist außerdem sowohl chemisch stabil als auch gegen- wünschten Nebenwirkungen handelt es sich im Wesentlichen um über Lichteinwirkungen weniger empfindlich als die Retinoide der Reaktionen des ZNS. Amantadin-Gabe kann Angstgefühle, Verwirrt- ersten beiden Generationen. In Vergleichsuntersuchungen zu heit, Depressionen, Schlaflosigkeit und selten auch Halluzinationen 0,025%igen Tretinoin-Formulierungen wurde eine mindestens ebenso und Krampfanfälle auslösen. Ursache dieser unerwünschten Wirkun- gute Effektivität der 0,1%igen Adapalen-Zubereitungen bei besserer gen ist vor allem die Katecholamin-Ausschüttung. Da diese durch Rim- Verträglichkeit des Naphthoesäurederivats festgestellt [36, 32].
antadin nicht vermittelt wird, sind neurologisch-psychiatrische Neben-wirkungen hier wesentlich seltener zu beobachten. Beide Arzneistoffe Das auffälligste Strukturelement des Adapalen-Moleküls ist neben hingegen verursachen mäßige gastro-intestinale Nebenwirkungen dem Naphthalenring zweifellos wiederum der sperrige lipophile Ada- mantyl-Rest, der wie die Naphthalengruppe direkt mit dem Phenyl-kern verbunden ist. Dieser dürfte sicherlich für die Wirksamkeit des Diverse weitere Aminoadamantan-Derivate mit potentiell antiviralen Arzneistoffs von nicht unerheblicher Bedeutung sein - einerseits durch Eigenschaften gegen H5N1 und daher möglicherweise therapeuti- die daraus resultierende Modifizierung der physikochemischen Eigen- schem Potential befinden sich derzeit in der Entwicklung [28].
schaften des Gesamtmoleküls, andererseits unter Umständen im Hin- Als drittes antiviral wirksames Adamantan-Derivat soll an dieser Stel- blick auf die Modulierung der Rezeptoraffinität des Retinoids. Durch le noch kurz auf Tromantadin eingegangen werden. Tromantadin wird die strukturellen Besonderheiten ist die konformative Mobilität der ausschließlich zur dermalen Therapie eingesetzt und stellt chemisch Polyengrundstruktur, die den Retinoiden der ersten Generation eigen N-1-adamantyl-N-[2-(dimethylamino)ethoxy]acetamid dar. Der Einsatz ist, bei Adapalen und den übrigen Substanzen der dritten Retinoid- erfolgt bei rezidivierendem Herpes simplex zur Linderung der Anfangs- Generation stark eingeschränkt [23].
erscheinungen (insbesondere Schmerzen und Juckreiz vor dem Sta-dium der Bläschenbildung). Der Wirkmechanismus von Tromantadin Generell interagieren Retinoide mit intrazellulären Rezeptoren, die der ist noch nicht exakt aufgeklärt. Offensichtlich werden jedoch neben Superfamilie der ligandenaktivierbaren Transkriptionsfaktoren zuge- der Uncoating-Inhibierung weitere sowohl frühe als auch spätere ordnet werden und sich in drei funktionell unterschiedliche Haupt- Ereignisse im Verlauf der Virusinfektion der Zelle beeinflusst [29]. Der gruppen einteilen lassen - Steroidrezeptoren, Nicht-Steroidrezeptoren Wirkstoff befindet sich als Hydrochlorid in Form 1%iger halbfester For- und sogenannte Waisenrezeptoren, deren Liganden bislang noch mulierungen auf dem Markt. Als nachteilige Nebenwirkung werden nicht gefunden werden konnten [37]. Derzeit sind zwei Typen von Reti- häufig auftretende Kontaktallergien beschrieben [30]. Altmeyer spricht noidrezeptoren bekannt, RAR (Retinoic Acid Receptor) und RXR von einer Sensibilisierungspotenz zwischen 7 und 12% [31]. Gloor, (Retinoid X Receptor), von denen jeweils drei Subtypen (α, β, γ) mit Thoma und Fluhr stufen den Wirkstoff aus diesem Grund sogar als Isoformen existieren. Dabei dominieren in der Epidermis RAR γ-Rezep- toren. Im Gegensatz zu Tretinoin und Isotretinoin, die annähernd diegleiche Selektivität zu allen RAR-Subtypen haben, bindet Adapalen Abbildung 5 illustriert die Strukturen der antiviral wirksamen Ada- bevorzugt an RAR γ und RAR β. Letztere sind in der humanen Haut mantan-Derivate. Eine Sonderstellung dabei nimmt das Adapromin ein.
vor allem in den dermalen Fibroblasten lokalisiert [38]. Als Folge der Die Substanz wurde in Russland synthetisiert und charakterisiert und Bindung werden im Anschluss durch Dimerisierung mit verschiedenen ist in ihrem Einsatz weitgehend auf ihren Herkunftsraum beschränkt weiteren nukleären Rezeptoren Transkriptionsfaktoren gebildet, die in geblieben. Laut Originalliteratur soll das dem Rimantadin sehr ähnli- die Genexpression eingreifen und dadurch Zellproliferation und Diffe- che Molekül allerdings ein erweitertes Wirkspektrum besitzen und renzierung beeinflussen [21]. Eine weitere Besonderheit von Adapalen dadurch effektiv gegenüber Influenza-Viren des Typs A und B sein [19].
- wiederum im Gegensatz zu Tretinoin - ist, dass diese Substanz nichtan die zytosolischen Retinoidproteine bindet (CRABP - Cellular Reti- Adapalen – ein stabiles Retinoid der dritten Generation zur
noic Acid Binding Protein), denen die Regulierung der Verfügbarkeit modernen Aknetherapie
von Retinoiden im Zellkern sowie die Genaktivierung für die zelluläre Als Retinoide bezeichnet man alle diejenigen Substanzen, die einen Differenzierung obliegt [39]. Obwohl der exakte Wirkmechanismus von mit Vitamin A vergleichbaren Effekt haben. Dazu gehören Vitamin A Adapalen noch nicht in allen Details aufgeklärt ist und der Wirkstoff, selbst, seine Derivate und Metabolite sowie alle synthetischen Sub- wie dargelegt, im Vergleich zu anderen Retinoiden eine ganze Reihe stanzen mit Vitamin-A-ähnlichen Wirkungen [21, 33]. Zur letzten Grup- von Besonderheiten aufweist, wird seine Wirksamkeit bei der Behand- pe gehört somit auch der Arzneistoff Adapalen. Es handelt sich bei lung von Acne vulgaris auf modulierende Effekte bei der Keratinisie- PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
rung, der Entzündung und der Differenzierung der follikulären Epi- logie. Stuttgart, Wissenschaftliche Verlagsges., 2008 thelzellen zurückgeführt [34, 32].
[22] Lange, W Humanmedizinische Bedeutung der Aviären Influenza.
Grosstierpraxis 2006;7:11-25 Die Adamantan-Forschung geht weiter
[23] Steinhilber D, Schubert-Zsilavecz M, Roth HJ: Medizinische Che- Der vorliegende Beitrag unterstreicht die Besonderheit und Einzigar- mie. Targets und Arzneistoffe. Stuttgart, Wissenschaftliche Verlags- tigkeit der Stoffgruppe der Adamantan-Derivate innerhalb der organi- schen Kohlenwasserstoffverbindungen. Das ursprünglich im Erdöl ent- [24] Sipress A Bird Flu Drug Rendered Useless. Chinese Chickens deckte Adamantan und seine polycyclischen Abkömmlinge rückten Given Medication Made for Humans. Washington Post Foreign Service aufgrund ihrer außergewöhnlichen Eigenschaften in den letzten Jah- ren zunehmend in den Fokus von Forschung und Entwicklung. Dabei [25] http://www.cochrane.org/news/articles/CD001169_standard.pdf werden mannigfaltige wissenschaftliche Ansätze verfolgt. Die dreidi- [26] http://en.wikipedia.org/wiki/Rimantadine mensionale Starrheit und außerordentliche Stabilität der Adamantyl- [27] Schaberg T Diagnostik, Therapie und Prävention der Influenza Gruppierung prädestinieren dieses Strukturelement für den Einsatz in Arzneistoffen. Darüber hinaus werden Adamantan-Derivate in vielen [28] De Clercq E Antiviral agents active against influenza A viruses.
anderen Bereichen intensiv untersucht. Von den vielfältigen poten- tiellen Anwendungen lassen sich beispielhaft ihre Eignungstestungen [29] Rote Liste Service GmbH: Viru-Merz® Serol Gel, Fachinforma- als neue Oberflächenbeschichtungsmaterialien, als molekulare Elektronikbausteine und als medizinische Nanomaterialien nennen.
[30] Holdiness MR Contact dermatitis from topical antiviral drugs.
Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeiten und die Zukunft der dia- mantoiden Adamantan-Derivate - sowohl in der Pharmazie als auch in Altmeyer P: Therapielexikon Dermatologie und Allergologie.
anderen Disziplinen - werden mit großer Spannung erwartet.
Therapie kompakt von A-Z. Berlin, Springer, 2005[32] Gloor M, Thoma K, Fluhr J: Dermatologische Externatherapie.
Literatur
Unter besonderer Berücksichtigung der Magistralrezeptur. Berlin, Beyer H, Walter W: Lehrbuch der Organischen Chemie. Stuttgart, [33] Krauss J, Knorr V Vitamine in der Dermatologie. Etablierte The- http://de.wikipedia.org/wiki/Bredtsche_Regel rapien bei Hautkrankheiten. Pharm U Zeit 2009;38:140-147 [34] http://de.wikipedia.org/wiki/Retinoide Grab T: Über molekulare Erkennung und organische Kristalle auf [35] Rote Liste Service GmbH: Differin® 0,1% Creme, Fachinforma- der Basis von Adamantan. Karlsruhe, Dissertation, 2007 tion. Berlin, Rote Liste Service GmbH, 2008 [36] Waugh J, Noble S, Scott LJ Adapalene: A Review of its Use in the Prelog V, Seiwerth R Über die Synthese des Adamantans. Ber Treatment of Acne Vulgaris. Drugs 2004;64:1465-1478 [37] Spötter DCEM: Der Retinoid-Metabolismus in HaCaT-Zellen.
Schleyer PR A Simple Preparation of Adamantane. J Am Chem [38] Behne M Bexaroten, Retinoide und nukleäre Hormon-Rezepto- Schwertfeger H, Fokin AA, Schreiner PR „Diamonds are a che- ren. Neue Schritte auf dem Weg zum molekularen Verständnis der Hor- mist’s best friend“: die großen Geschwister des Adamantans. Angew [39] Böni R, Hafner J, Krasovec M Akne und ihre Behandlungsmög- Stetter H Neues aus der Chemie der organischen Ringsysteme lichkeiten: Schweiz Med Wochenschr 1999;129:1496-1503 mit Urotropin(Adamantan)-Struktur. Angew Chem 1962;74:361-396[10] Morcombe CR, Zilm KW Chemical Shift referencing in MAS solid state NMR. J Magn Reson 2003;162:479-486[11] http://www.entdecke-schmuck.com/kurz-und-knapp/items/der- Der Autor
http://www.royal-magazin.de/german/bayern/blaue-wittelsba- Dr. Hagen Trommer
http://www.welt.de/vermischtes/article2861450/Diamant-fuer- mehr-als-18-Millionen-Euro-versteigert.html Krüger A: Neue Kohlenstoffmaterialien. Eine Einführung. Wies- Approbation und Diplom wurde er dort 2002 zum Dr. rer. nat. promoviert. Von 1998 bis 2002 war er wis- Dahl JE, Liu SG, Carlson RMK Isolation and Structure of Higher senschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmazeutische Diamondoids, Nanometer-Sized Diamond Molecules. Science Technologie und Biopharmazie der Martin-Luther-Universität mit Forschungsschwerpunkt „Biomolekülschädigungen der Clay WA, Liu Z, Yang W, Fabbri JD, Dahl JE, Carlson RM, Sun Y, Humanhaut durch UV-induzierten oxidativen Stress“, zu dem Schreiner PR, Fokin AA, Tkachenko BA, Fokina NA, Pianetta PA, Melosh zahlreiche Veröffentlichungen vorliegen. Von 2002 bis 2006 N, Shen ZX Origin of the Monochromatic Photoemission Peak in Dia- war Dr. Trommer bei Bayer Healthcare tätig. Seit 2007 ist er mondoid Monolayers. Nano Lett 2009;957-61 als Leiter Galenik und Herstellungsleiter für die Fertigung kli- nischer Prüfmuster in der Entwicklungsabteilung von Almirall Müller R, Auterhoff H Adamantan und seine Bedeutung für die Hermal beschäftigt. Der ausgebildete Fachapotheker für pharmazeutische Chemie. Mitt Dtsch Pharm Ges Pharm Ges DDR Pharmazeutische Technologie, Pharmazeutische Analytik sowie Arzneimittelinformation engagiert sich als Referent in Spasov AA, Khamidova TV, Bugaeva LI, Morozov IS Adamantane der Fachapotheker-Weiterbildung und als Gastdozent in der derivatives: Pharmacological and toxicological properties. Pharm universitären Pharmazeuten-Ausbildung.
Chem J 2000;34:1-7[20] Geldenhuys WJ, Malan SF, Bloomquist JR, Van der Schyf CJ Struc- Korrespondenz:
ture-activity relationships of pentacycloundecylamines at the N- methyl-d-aspartate receptor. Bioorg Med Chem 2007;15:1525-1532 Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Ruth P, Schäfer-Korting E-mail: [email protected] 12 M: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxiko- Fortbildungs-Fragebogen 7-8/2011 Faxnummer: 02 08 / 6 20 57 41
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1. Wie bezeichnet man Adamantan-Derivate aufgrund der typischen
6. Worauf beruht der Mechanismus der antiviral wirksamen Adamantan-
Tetraederanordnung der zehn Kohlenstoffatome ihres Grundkörpers
Derivate?
A) Ȟ Störung der Quervernetzung des Mureins durch Interkalation B) Ȟ Proteoplastenschrumpfung und schließlich Virenplasmolyse C) Ȟ Auslösen von oxidativem Stress in den Viren-Organellen D)Ȟ Verhinderung des viralen „Uncoating“-Prozesses 7. Welcher Generation der Retinoide ist das Adamantan-Derivat Adapalen
2. Wie ist Adamantan strukturell aufgebaut?
zuzuordnen?
A) Ȟ Aus drei in starrer Wannenform vorliegenden Cycloheptatrienen B) Ȟ Aus vier spannungsfrei in Sesselform vorliegenden Cyclohexanrin- C) Ȟ Aus zwei in Steroidkonformation vorliegenden annelierten Sechs- D)Ȟ Aus fünf bicyclischen alkylsubstituierten Diketopiperazinen 8. Welche Moleküleigenschaften des Adapalens begünstigen seinen Ein-
satz als Aknetherapeutikum zusätzlich?
3. Wo kommt Adamantan natürlicherweise am häufigsten vor?
D)Ȟ In den epilophischen Sedimenten junger Tiefseeböden 9. Welchen wesentlichen Eigenschaften haben die Adamantan-Derivate
4. Welche Bedeutung hatte das namensgebende griechische Wort
ihren häufigen Einsatz auch in der Pharmazie zu verdanken?
„adamas“ ursprünglich?
A) Ȟ Hydrophilie, Reaktionsfreudigkeit, leichte Wasserlöslichkeit B)Ȟ Flexibilität, optimale π-Elektronendichte, Epimerie C) Ȟ Amphiphilie, hohe Permittivität, Autofluoreszenz D)Ȟ Lipophilie, Stabilität, dreidimensionale Starrheit 10. Welches sind neben dem pharmazeutischen Einsatz potentielle
5. Welche Adamantan-Derivate werden zur Prophylaxe von Grippe-Infek-
Anwendungen für Adamantan-Abkömmlinge, die derzeit stark beforscht
tionen durch Influenza-A-Viren eingesetzt?
A) Ȟ Sahne-Ersatz, Kühlflüssigkeit, Alleskleber B) Ȟ Wandtafelkreide, strapazierfähiges Baumaterial, Antiklopfmittel C) Ȟ Oberflächenbeschichtungsmaterial, molekulare Elektronikbaustei- D)Ȟ Thyristor-Bestandteil, biodegradable Kambium-Analoga, beschleu- Berufsbezeichnung: Ȟ Apotheker/in
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