Dr. Masszi Gabriella: A menopauza és a kardiovaszkuláris rizikó Összefoglalás:
A menopauza az élettani változások következtében kialakuló hormonális állapot és nem
betegség. A hormonális átalakulást kísérı metabolikus változások és az ezzel egy idıben
fellépı kardiovaszkuláris rizikófaktorok együttes hatása kedvezıtlen a szív- és érrendszerre
különös tekintettel a fertilis korban fennálló védettség hiányára. A lipid profil kedvezıtlen
változásai, az obesitas, a hipertónia, a glucose intolerancia, és a diabetes mellitus komoly
veszélyeztetettséget jelentenek. A szív- és érrendszeri megbetegedések és az általuk okozott
halálozás vezeti a haláloki statisztikákat a nıknél és a férfiaknál is, Európában éppúgy, mint
Amerikai Egyesült Államokban, maga mögé utasítva a rákos megbetegedéseket is. A modern
kor legfıbb halálozási tényezıjévé vált, és epidemiológiai elırejelzések szerint ez az arány
2020-ban is hasonló vagy még kedvezıtlenebb lesz. A rizikó növekedése nıkben közvetlen
összefüggésbe hozható az ösztrogén hatásainak megszőnésével, ami indirekt módon
kedvezıen befolyásolta a lipid profilt és a szénhidrát háztartást, valamint direkt módon az
erek és az endothélium mőködését. Az ösztrogén ismert vasodilatatív hatásai, melyeket
részben NO-felszabadítással, részben Ca-antagonista-szerő hatással, a prosztaciklin szintetáz
mőködésének serkentésével és az acetylcholinnal kiváltható görcskészség meggátlásával vált
ki, kísérletes és humán körülmények között is kimutatottak. A hormonális védıhatás, jelen
esetben ösztrogén hatás a simaizom sejtek szaporodásának és vándorlásának meggátlásával,
antiatherotikus hatást is kifejt. A magas vérnyomás is gyakoribb a menopauza beköszönte
után, ami szintén a kardiális és vaszkuláris eseményeket sietteti. A hipertónia kialakulását a
megnövekedett testtömeg arányának alakulásával az inzulin rezisztencia fokozódásával, Na-
retencióval, a vérviszkozitás növekedéssel és a simaizom sejtek proliferációjának
fokozódásával hozzák összefüggésbe, melyek az ösztrogénhiányos posztmenopauzális állapot
következményei. A fenti okok mind az érellenállás növekedését okozhatják megteremtve a
magas vérnyomás kórélettani alapját. A kor és az ösztrogén hiánya valószínőleg együttesen
tehetık felelıssé a posztmenopauzális korba érkezett nık fokozott kardiovaszkuláris
Ez a cikk a változó korú nıket érintı az újabb típusú rizikófaktorok jelentıségével, a
hormonpótlás kérdéskörével és a kardiovaszkuláris prevenció témakörével foglalkozik.
Kulcsszavak: menopausa, kardiovaszkuláris rizikó, hormonpótlás, prevenció
Summary:
Menopause is not an illness but a hormonal state due to the physiological changes of aging.
The accompanying metabolic changes and emerging cardiovascular risk factors together
cause negative influence at the same time on the cardiovascular system,especially taking into
account the lack of protective effect of estrogen in fertile period.
The unfavourable lipid profile modification, obesity, hypertension, glucose intolerance
and diabetes mellitus mean severe risk on the cardiovascular system. Cardiovascular diseases
are the main causes of death of women and men too, in Europe and in the United States of
America as well, preceding even cancer. They have become the most important causes of
mortality, and this situation will be similar or even worse in 2020 according to the prediction
of epidemiologic studies . The increasing risk in women is directly connected with the loss of
ovarian function causing negative effect on lipid profile and insulin resistance, and
influencing the vessel wall and the endothelium. The known vasodilatative effects of estrogen
on blood vessels are proved experimentally and under human circumstances : partly via NO
deliberating mechanism, or in Ca- antagonistic effects , or by prostacyclin synthase
activating , or inhibiting the Ach- induced vasoconstrictive effect on blood vessels. The
protective effect of estrogen produces anthiatherothic effect too, by inhibiting smooth
muscle cells production and migration. Hypertension, frequently appears in case of
postmenopausal women, increasing the cardiovaslcular risk. Hypertension is due to the
changes of body shape causing obesity, the increasing insuline resistance, sodium retention,
and blood viscosity all caused by the lack of estrogen in postmenopausal state. These causes
will all result in the increasment of vessel resistance , inducing the pathophysiology of
hypertension. The age and the hormone loss probably together are responsible for the growing
cardivascular risk in postmenopausal age. This article is dealing with the importance of the
newer risk factors, summerises the question of the hormone replacement therapy, and
examines the possibilities of cardiovascular prevention in postmenopausal women.
Keywords: menopause, cardiovascular risk, hormone replacement therapy, prevention
Az újabb típusú rizikó faktorok jelentısége
Az atherosclerosis folyamatának megértésével és az ismereteink gyarapodásával egyre
nagyobb jelentıséget tulajdonítanak a gyulladás folyamatának. E folyamatok az
atherogenitásban és/vagy a plakk ruptura és az instabilitás kialakításában egyaránt fontos
szerepet játszhatnak. Evvel szoros összefüggésben vált ismertté a keringésben detektálható
gyulladásos markerek jelentısége. A keringı gyulladásos elemek szoros összefüggést
mutatnak a szív- és érrendszeri rizikó mértékével, Ridker és munkatársai megfigyelései
szerint még a normális lipoprotein profilú személyek esetében is /1/. A gyulladást jelzı CRP
és IL-6 emelkedett szintje a vérben egészséges személyekben is a kardiovaszkuláris rizikó
növekedését jelzi epidemiológiai vizsgálatok és megfigyelések szerint /2/. A lipoprotein (a),
azaz az Lp(a) az atherosclerosis kifejlıdésének ismert rizikótényezıjévé vált /3,4,5/. A
lipoprotein(a)-szintézis genetikai szabályozás alatt áll, és ellentétben az egyéb lipidekben
gazdag részecskékkel nem befolyásolható hagyományos lipid csökkentı terápiákkal, diétával,
vagy mozgással /6,7/. A lipoprotein(a) és a szív- és érrendszeri betegségek kapcsolatában
prothrombotikus tulajdonságot is felfedeztek, amely eltér az egyéb lipoprotein részecskék
tulajdonságaitól /6/. Dahlen összefoglalója arra is rámutat, hogy a nıi hormonok védelmének
ideje alatt az öröklött magas LP(a)-szinttel rendelkezı nıkben a kedvezıtlen tulajdonságok
nem jutnak érvényre a menopausa bekövetkeztének idejéig.
Már a 90-es évek óta ismeretes, hogy az emelkedett homocisztein-szint is összefüggést
mutat a vénás és arteriás thromboemboliás megbetegedések gyakoriságával /8/, és a legújabb
ajánlások szerint a rizikóstatus felmérésébe az éhomi homocisztein szint mérése is
beletartozik. A CRP, az IL6 , és az Lp(a) az endogén hormonális státus szabályozás alatt áll,
és az exogén úton bejuttatott hormonális hatásokra is reagál. Érdemes áttekinteni hölgyeknél
az újabban felfedezett rizikófaktorok és biológiai markerek jellemzıit a menopauza elıtt és
Gyulladásos és egyéb biológiai markerek szerepe a kardiovaszkuláris rizikó meghatározásában postmenopauzális nıknél
A gyulladásos markerek közül a C reaktív proteinre CRP-re vonatkozóan győlt össze a
legtöbb adat annak bizonyítékaként, hogy emelkedett szintje elırejelzıje lehet az
atherothrombotikus folyamatok progressziójának, ill. a plakk ruptúra következtében kialakuló
arteriás thrombus formációnak /13/. Az irodalomban fennálló vitában – mely szerint a C
reaktív protein jelenléte akut fázis reakció elemeként bármilyen gyulladásos folyamat
részjelensége lehet – az úgynevezett high sensitive (ultra érzékeny C reaktív fehérje) CRP
kimutatása hozott változást, mert a hsCRP szint az összkoleszterin szintnek megfelelı
kockázati értéket jelent /14/. A hsCRP több epidemiológiai tanulmány szerint szoros
összefüggést mutat az atherosclerosis súlyosságával, és emelkedett szintje a növekedés
mértéke szerint utal nıkben a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatára /15,16/.
Egy tanulmányban a coronarografiával igazolt eltérésekben az emelkedett CRP szint a
mortalitás egyik elırejelzıje volt, azonban statin kezelés mellett ennek a jelentısége
megszőnt /17/. Ugyanakkor a C-reactive protein csökkenı szintje reciprok összefüggést mutat
a hölgyek fitnessz állapotával keresztmetszeti tanulmányok alapján. A hs CRP rutinszerő
szőrıvizsgálatként történı használata a rizikó status pontosabb meghatározásában szerepet
Az interleukin-6 erıs, akut fázis reakciót elıidézı cytokin, tehát a C reaktív protein
fontos szabályozó tényezıjeként a koszorúér megbetegedések etiológiájában is kulcsszerepet
játszhat. Az IL-6 azonban nemcsak a CRP szintjét növeli, hanem a fibrinogén, a vér
viszkozitás szintjét is, mint ahogy ez a menopausat követıen a hölgyekben mérhetı módon
növekszik egyben kardiovaszkuláris rizikó fokozódást is kiváltva. A keringı IL-6 stimulálja a
hipothalamikus-hypophyser-mellékvese tengelyt és emelkedett szintje összefüggést mutat az
insulin rezisztenciával, a hipertóniával, és a centrális obesitással, tehát a kardiovaszkuláris
rizikó növekedésével /18/. A hormonális hatások elemezését egyéb tényezık is bonyolítják a
posztmenopauzális idıszakban: többek között a testtömeg gyarapodás vagyis obesitas és az
insulin sensitivitásban bekövetkezett, a menopauza következtében is létrejött változások. Egy
összehasonlító vizsgálatban azonban arra derült fény, hogy a megnövekedett CRP szint sokkal
inkább a megnövekedett zsírszövettel – azon belül is az intraabdominális zsír mennyiségével
és a csökkent insulin szenzitív cukor eltakarítással van összefüggésben, nem pedig a
menopauzális státussal /19/. Ezt alátámasztja az a tény is, hogy extrém túlsúlyos nık egy
csoportjánál a gyomorszőkítı mőtét következtében a magasabb CRP szint is szignifikánsan
csökkent a súlycsökkenéssel párhuzamosan /20/. Ugyanakkor az IL-6 szint növekedést vált ki
sebészi és természetes menopausa is. Az interleukin 6 szintjét több vizsgálatban is
összefüggésbe hozták középkorú nık kardiális eseményeinek bekövetkezésével, Ridker és
munlatársai 28000 egészségesnek tudott posztmenopauzális korú hölgy között találtak 366-ot
emelkedett IL-6 és szinttel és megnövekedett rizikóval. Egy másik tanulmányban a Women’s
Health and Ageing címő vizsgálatban azt mutatták ki, hogy az IL-6 szint emelkedése a
növekedés mértékével arányosan a halálozás veszélyét is növeli /21/. A magas IL-6 szint
összefüggést mutat a diabetes mellitussal és a dohányzással. A WHI (Womens Health
Initiative) vizsgálatban szignifikánsan magasabb CRP és IL-6 szintet mértek a vizsgálat
kezdetén annál a 304 nınél akiknél koszorúér esemény lépett fel a késıbbiek során /22/.
Hypopituitarizmusban nagyobb a kardiovaszkuláris események felléptének valószínősége
és szignifikánsan nagyobb CRP és IL-6 szintek is mérhetık . Ez további logikai összefüggés
lehetıségét támasztja alá a hormonhiányos állapot vagyis a menopausa és az inflammatorikus
A homociszteinaemia szerepe az atherothrombozis és thrombogenezis szempontjából
egyaránt gyanúba lett keverve /23/, és a középkorú nık infarktusának és agyi katasztrófáinak
egyik elırejelzıje is lehetne /24/ Ridker és mtsai megfigyelései szerint. Hak és munkatársai
tanulmányozták a homocisztein szintjének változását nıkben a korral összefüggésben, és azt
találták, hogy a menopausa idejével párhuzamosan átlagosan 7% homocisztein-szint
növekedést lehet detektálni. Ezen nem változtatott sem a plasma kreatinin, sem a BMI, a
dohányzás vagy alkoholfogyasztás mértékének figyelembe vétele /25/.
Az Lp(a) szintén proatherogenikus és porthrombotikus tulajdonságú. A liporotein (a)
frakció apo (a ) része szerkezetileg a plasminogenhez hasonlatos: in vitro körülmények között
a plasminogén kötésére is képes, ami a fibrinolízis meggátlásához vezethet. A lipoprotein(a)
emelkedett szintje független rizikótényezıje a koszorúér megbetegedéseknek és a lézió
súlyosságának is nık esetébenben /26/. Az Lp/a/ szintek a korral és menopausaval egyaránt
emelkednek, de a sebészi úton létrehozott menopauzális státusz is hasonló változást okoz .
Az újabb típusú rizikófaktorok szerepét megerısíti az a tény, hogy a hagyományos
rizikófaktorok számításba vételével a szív- és érrendszeri kockázat alulbecsült marad nıkben,
különösen a menopauzális kor elérésével, vagyis a hormonális védettség megszőntével.
A hormonpótló kezelés remények és tények
Számos kisebb-nagyobb vizsgálat igyekezett feltárni, hogy a szájon át vagy bırön
keresztül bejuttatott ösztrogénpótlás milyen szerepet játszhat a nık kardiovaszkuláris
Nagyon valószínőnek tőnt, hogy hormonok visszapótlása esetén a szív- és érrendszeri
rizikó csökkentése következhet be, különös tekintettel az epidemiológiai vizsgálatok /11,12/,
a sejtbiológiai és az állatkísérletes kutatások eredményere. A várakozással ellentétben
azonban a két döntı jelentıségő vizsgálat - a szekunder prevenciós Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) /10/ és a primer prevenciós Women’s Health
Initiative (WHI) /9/ - nyomán ellentétes álláspontra jutottak a kutatók. A vizsgálati
eredmények szerint a hormonpótló kezelés a szív- és érrendszeri események számának
növekedését okozza, és sem primér sem szekunder prevencióban ilyen indikációban nem
adható. A nemzetközi ajánlások is ennek a szellemében lettek átalakítva /27/, 2004-ben a
JACC-ben jelent meg a „Nık kardiovaszkuláris prevenciója” Mosca és munkatársai
közleményeként. A hormonpótló kezelés és III-as osztályú A evidencia szintő ajánlás lett,
tehát tiltás a kezelés a indítása, vagy folytatása szempontjából kardiovaszkuláris prevenció
céljából. Magyarországon pedig a Magyar Menopausa Társaság még az elnevezést is
megváltoztatta, a hormonpótló kezelés helyett a hormonterápia fogalmat vezette be.
Röviden a lényeges vizsgálatokról
A HERS vizsgálatban /10/ 2763, tudott koszorúér megbetegedésben szenvedı, 65 év
feletti hölgyet vontak be: a gyógyszerelés 0,625mg CEE (conjugált equine estrogen) és 2,5
mg MPA (medroxi progeszteron acetát) volt placebo kontrolláltan, napi l tabletta formájában.
Az elsı év végén a kardiovaszkuláris események számának 52%-os növekedését tapasztalták
a hormon ágon, és a vizsgálat teljes ideje alatt kb. 4,1 év sem mutatott elınyt a nonfatalis
miokardialis infarktus vagy halálos koszorúér események vonatkozásában, a thromboemboliás
történések és az epekıbetgeség számát azonban növelte a hormonpótlás. Felmerült az a
lehetıség, hogy talán hosszú távú hatás nyújthat védelmet, de a HERS II, az utánkövetı
vizsgálat további 2,7 éves megfigyeléssel ennek a lehetıségét is kizárta /28/. Több kisebb
vizsgálat is megerısítette ezt a nem várt eredményt: többek között Wenger /29/, Clark /30/,
továbbá Waters /31/ és munkatársai szekunder prevencióban hasonló eredményekre jutottak
akár CEE egyedüli vagy estradiol, progeszterinnel vagy anélküli alkalmazásával: A
várakozással ellentétben semmilyen védı hatásra nem bukkantak, de a kardiovaszkuláris
események növekvı számát a terápia elsı évének végén már bizonyíthatták. A HERS
vizsgálat kudarcának egyik oka az volt az irodalomban folyó vita szerint, hogy a
tanulmányban részt vevı hölgyek már definitív koszorúér megbetegedésben szenvedtek a
vizsgálat kezdetekor. A megelızı állatkísérletes, döntıen majmokon végzett megfigyelések
sora arra engedett ugyanis következtetni, hogy az érprotektív hatás fıleg akkor volt
megfigyelhetı, ha a hormonális kezelést még az atheroszklerózis megjelenése elıtt indították.
Nagy várakozás elızte meg tehát a primér prevenciós vizsgálatot a Women’s Health
A WHI klinikai vizsgálatok (3 db) és epidemiológiai megfigyelések győjteménye volt,
melyben összesen több mint 161.000 posztmenopauzális korú hölgyet kísértek figyelemmel
Amerikában /9/. A három klinikai vizsgálatból az egyik randomizált kontrollált módon a
hormonpótló kezelés tanulságait volt hivatott feltárni: rizikó csökkentést vártak az egyébként
egészségesként számon tartott posztmenopauzális korú hölgyeken. A bevont populáció
életkori megoszlása 50 és 79 év közötti volt, szándékuk szerint primér prevenciós intervenció
volt a hormonpótló kezelés. Randomizált dupla vak módon két ágon folyt a vizsgálat: az
egyiken 0,625 mg CEE (conjugált equine estrogen) és 2,5 mg MPA (medroxi progeszteron
acetat) – a HERS vizsgálathoz hasonlóan – placebo kontrollált hatását tanulmányozták 16.608
közép- vagy idısebb korú és méhhel rendelkezı nıkben, míg a másik ág csak a CEE 0,625
mg-os placebo kontrollált hatását mérte azokban a hölgyekben, akik méhét bármilyen okból
már el kellett távolítani. A vizsgálat primér végpontjai a halálos és nem halálos kardiális
események, stroke, rák és az osteoporotikus törések voltak. A kombinált kezelési ágat a
tervezett idı elıtt 2002-ben leállították mert az invazív mamma carcinoma gyakorisága
megszaporodott, és ugyanakkor a szív- és érrendszeri események, az infarktus és stroke rizikó
is megnövekedett. Sokáig bíztak abban, hogy a progeszterin a felelıs a kedvezıtlen
eredményekért, és a CEE ág futott tovább, azonban a csak ösztrogén ág korai terminációjára
is sort került, mivel a stroke rizikó és a mély vénás thrombózisok gyakorisága is
megszaporodott a csak ösztrogén hormont szedı nık körében is /35/.
Ugyanezen témakörben 22 kisebb vizsgálat elemzı áttekintése alapján Hemminki és
munkatársai szerint a hormont szedı hölgyek körében az odds arány 1,39 volt a
kardiovaszkuláris eseményeket illetıen /32/. Az alkalmazott ösztrogén 12 vizsgálatban
ösztradiol volt, ethynil ösztradiol 1-ben, a már ismert CEE-t 6 tanulmányban alkalmazták, 2
esetben ösztron szulfát, egy ízben ösztriol, egy vizsgálatban pedig mesztranol volt a
vizsgálatokban alkalmazott hormon. A hölgyek elsısorban fiatalabb, kis rizikót hordozó
posztmenopauzális alanyok voltak. Meg kell jegyezni, hogy az ún. „nem kemény végpontú”
PEPI vizsgálat kedvezı lipid paramétereket és LPa szintet igazoló eredményei dacára a
hormonszedı hölgyek között szintén nem szignifikáns mértékő kardiovaszkuláris és
thromboemboliás eseményráta növekedést tapasztaltak a kontroll csoporttal összehasonlítva
/12/. Ugyanakkor a kedvezı laboratóriumi paramétereket a HERS vizsgálatban is észlelték a
kedvezıtlen eseményráták mellett /10/.
Hodis és munkatársai 2001-ben bíztató eredményeket közöltek egészséges, átlagosan 61
éves nık esetében az arterioszklerózis progressziójának feltartóztatásáról; a vizsgálat neve
EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) volt. Az a carotis duplex
ultrahang vizsgálatával demonstrálták az eredményeket. A sztatint szedı nık eseteiben nem
lehetett igazolni a kedvezı hormonhatást, mert a sztatin „elfedte” a jótékony, arterioszklerózis
progressziót gátló hatást /33/. Ugyanezen munkacsoport néhány év múlva a WELL-HART
néven ismertté vált (The Women’s Estrogen/Progestin Lipid Lowering Hormone
Atherosclerosis Regression Trial) placebo kontrollált randomizált vizsgálatban felmérte az
átlagosan 63,5 éves posztmenopauzás nıkben, akiknek legalább egy koronária szőkületük
ismert volt, az ösztradiol vagy az ösztradiol és medroxy progeszteron acetát (MPA) hatását.
3,3 éves átlagos utánkövetés mellett a stenozis mértékének változását kvantitatív
koronarográfiával ellenırizték. Ellentétben az EPAT-ban tapasztalt kedvezı változással, a
WELL-HART viszgálatban az ösztradiol magában vagy porgeszteronnal opponáltan
semmilyen szignifikáns hatást nem gyakorolt az arterioszklerózis progressziójára a vizsgált
betegpopulációban, az idısebb, már tudottan koszorúér betegségben szenvedı hölgyeknél /34/.
Ez az eredmény egybecseng a már korábban zajlott ERA (Estrogen Replacement and
Atherosclerosis study) vizsgálat eredményeivel is.
Vajon miért nem vált be az elképzelés, a hormonok visszapótlásának ideája?
A szakirodalomban számos feltételezés olvasható a kívánt hatás elmaradásának vagy az
inverz hatások kialakulásának okairól. A hatás elmaradásáért, az inverz hatásért felelıssé
tehetı tényezık közül a leggyakrabban az alábbiakat említik:
Az érrendszer állapota korfüggı, ez a vaszkuláris remodelláció és az arterioszkerózis
progressziójában is megnyilvánul. Néhány éves késés a beavatkozás idejében a hormonális
hatás szempontjából lényegi különbséget okozhat. A majmokon végzett tanulmányok során
igazolódott ez a feltételezés. Kiderült, hogy a hormonok hatása az arterioszklerozis
meggátlására függ a kezelés idızítésétıl, annak függvényében is, hogy milyen az érrendszer
állapota. A korai hormon kezelés 70%-os védelmet nyújtott az ováriumuktól megfosztott
majmoknak, melyeket atheroszlerotikus diétán tartottak, míg a késlekedı beavatkozás, a
késıbbi, a már atheroszklerotikus léziók kialakulása után megkezdett hormon terápia csak
50 %-os védelemet biztosított. Azoknak a majmoknak pedig, amelyek már 2 éve
koleszterinben gazdag étrendet kaptak, semmilyen védelmet nem nyújtott a hormonális, azaz
ösztrogén therapia az arterioszklerózis ellen /36/. Az ösztrogén érvédı, atherosclerosis
progressziót gátló szerepét egyéb szellemes, majmokon végzett kisérletsorozattal is
bizonyították: amikor hypopituitarizmusban szenvedı majmoknál az ovariális diszfunkciót
exogen hormon bevitellel korrigálták, az egyébként az ösztrogén hiányában kialakuló, gyors
progressziójú arterioszklerózis elmaradását lehetett bizonyítani /40/.
A WHI vizsgálat primér prevenciós tanulmányban a hölgyek kora - csakúgy mint a
szekunder prevenciós HERS vizsgálatban - 50-79 éves korig terjedt, tehát az idısebb
generáció tagjai közül kerültek ki. A résztvevıknek mindössze 10%-a volt 50-54 év közötti,
20%-a pedig 54-59 éves. A többiek (70%) mind idısebbek voltak. A hormonpótló kezelést
kapottak között 36%-nak volt hipertóniája, 49 % volt dohányzó anamnéziső vagy a vizsgálat
idején is dohányzott, 34%-uk pedig túlsúlyos volt. Így bár egészségesekként voltak
számontartva, de belátható, hogy az érrendszerük arterioszklerotikus deformációja már
elırehaladott stádiumú lehetett. A vizsgálat kapcsán nincs információnk arról, hogy a hölgyek
milyen hosszú idıt töltöttek már el hormonhiányos, azaz posztmenopauzális korban a
beválasztás idején. Az érrendszeri változások gyorsan követhetik a menopauzális idıt, tehát a
beavatkozás idejének megválasztása szempontjából ezt is fontos lett volna nyomon követni.
35 éves korig az atheroszklerotikus elváltozások ritkák nıkben, 45-és 55 éves kor között indul
meg a progresszio a coronaria arteriák laesióinak kialakulásában és 65 éves kor körül jön el a
A Nurses, Health Study idején a hölgyek 80%-ban a menopausa felléptét követıen két
éven belül megkezdték a hormonok adagolását - a vizsgálat a hormonok védıhatását
támasztotta alá /38/. Ezzel szemben a WHI vagy a HERS vizsgálatban a vizsgálatba bevont
hölgyek átlagéletkora 63-67 év volt és nagy valószínőséggel már legalább 10 éve
hormonhiányos állapotban lehettek - de még a fiatalabb korosztály tagjai is 50-59 éves
korúak és már kb. 6 éve posztmenopauzális státusban voltak -, amikor a hormonpótló terápiát
B: A vizsgált alanyok szociális és társadalmi státusa
A 90-es évek obszervációs vizsgálatainak pozitív eredményei általában tanultabb,
egészségesebb életet élı és magasabb társadalmi pozíciójú nıkre vonatkoztak, akiknek eleve
jobb a rizikóstátusuk, jobbak az életkilátásaik. Ha a szociális és gazdasági tényezıkre külön is
tekintettel voltak, a csökkent kardiovaszkuláris rizikó már nem volt kimutatható a korai
utánkövetéses vizsgálatokban – derül ki egy metaanalízis eredményeibıl, melyet 2002-ben
tettek közzé Humprey és munkatársai az Annual Internal Medicine hasábjain /39/.
Mind a HERS, mind pedig a WHI vizsgálatban a CEE, azaz konjugált equine ösztrogén
volt az alkalmazott terápia. A CEE a terhes lovak vizeletébıl kigyőjtött hormonok keveréke,
melyben az össztevıki aránya nem állandó, de alapvetıen natrium ösztron szulfátot és
natrium equilin szulfátot tartalmaz egyéb komponensek mellett. A postmenopauzális korban
lévı nık ösztradiol szintje csökken - fıleg ezt termeli az ovárium -, míg az ösztron szint, mely
inkább a perifériás szövetekben állítódik elı, változatlan marad. Tehát a CEE nem pótolja az
ösztradiolt. Bár mindkét produktum kötıdik az ösztrogén receptorokhoz és képes aktiválni
azokat, de különbözı molekuláris entitásúak és így változatos kötıdési képességeik,
szelektivitásuk, agonista aktivitásaik vagy metabolikus komponenseik lehetnek. Tudjuk ugyan,
hogy ösztrogén receptor függı és független /11/ mechanizmusok egyaránt befolyásolják a nıi
nemi hormonnak a kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatásait, de nem bizonyos hogy a
konjugált equine ösztrogén vagy egyéb ösztrogének egy az egyben megfelelnek az ösztradiol
Ezt számos kísérlettel igazolták in vitro Dubay és munkatársai, ennek egy szellemes
példája a humán aorta simaizomsejt tenyészet vizsgálata, melyben a CEE által kiváltott
mitogén indukált simaizomsejt növekedés gátlása és a simaizomsejt mitogén aktiválta protein
kináz aktivitása jóval kevésbé volt effektív, mint ösztradiol hatása esetén /42/.
D: A hormonpótlás alkalmazásának formája
A fıbb vizsgálatokban szájon át juttatták be a hormonális kiegészítést, de lehetıség van
egyéb alkalmazási módokra is. Vogpatanasin és munkatársai a transzdermálisan bejuttatott
ösztradiol hatására a szimpatikus aktivitás és a vérnyomás csökkenését figyelték meg /43/.
Ugyanakkor az oralisan bejuttatott ösztrogen növeli a C-reaktív protein és IL-6 szintjét
szemben a transzdermális alkalmazással /44/. A konjugált equine ösztrogént (CEE) szájon át
juttatják a szervezetbe, míg az ösztradiol gyakran transzdermálisan vagy állatkísérletekben
subcután kerül alkalmazásra; felmerül, hogy a két hormonkészítmény között tapasztalható
klinikai különbségekért részben az alkalmazás formája is felelıs lehet.
A nagy tervezett vizsgálatok sorra kudarcot vallottak annak bizonyításában, hogy az
exogén úton bejuttatott hormonok védenék a kardiovaszkuláris rendszert. Bár az ajánlások
természetesen igazodtak ezekhez a tényekhez, változatlanul sok kérdés maradt
megválaszolatlanul. A 2005. októberben Argentínában rendezett XI. Menopauza
Világkonferencián a fent felsoroltak közül az egyik lényegi téma az idızítés kérdése volt /41,
45/, az egészséges endotélium koncepciója, melyet segíthet megvédeni, fenntartani a jól
választott hormonkészítmény, a lehetı legkisebb dózisban alkalmazva. A nık szív- és
érrendszeri megbetegedésének kivédése posztmenopauzális korban nagy jelentıséget kap,
tekintettel arra, hogy ha akut miokardiális infarktust szenvednek a nık, a kimenetel súlyosabb,
mint a hasonló korú férfiak esetében, különösen a 60 év alatti hölgyeknél. Már a 80-as évek
óta ismert tény a nemek közötti különbség a nıi nem hátrányára a koszorúér megbetegedés
megítélésében, kezelésében és kimenetelében is. A hölgyek talán már súlyosabb érrendszeri
állapotúak és a kísérıbetegségek tekintetében is nagyobb veszélyben vannak az elsı infarktus
megjelenésekor a preventív kezelés hiányosságai, a tünetek alulértékelése és a diagnosztikus
bizonytalanságok miatt. Ez pedig a statisztikai elemzést is befolyásolhatja természetesen. A
tünetek és a diagnózis felállításának megkönnyítésére az AHA (American Heart Association)
2005-ben társasági ajánlást tett közzé négy amerikai kardiológus társaság konszenzusának
A téma jelentıségét a megújult figyelem is jelzi: a 2005-ös ESC konferencia egyik fı
témája a „Nık és a szív” volt. A téma nagy érdeklıdést keltett hazai fórumokon is, és
fontosságának megfelelıen a Magyar Kardiológus Társaság Metabolikus Munkacsoportján
belül 2006. januárjában új programcsoport alakult intererdiszciplináris formában
kardiológusok és nıgyógyászok részvételével. A programcsoport neve a „Nık
kardiovaszkuláris betegségei” lett. A program célja a szakma és a laikus társadalom
figyelmének felkeltése elıadások, lakossági fórumok és szakmai fórumok révén és a figyelem
ráirányítása a nık kardiovaszkuláris veszélyeztetettségének és betegségeinek jelentıségére, e
betegségek felismerésére, és kezelésére. A hazai helyzet felmérésére a Magyar Menopauza
Társaság és a Magyar Kardiológus Társaság közremőködésével az EGIS Gyógyszergyár
szponzorálása révén Menokard néven szőrıvizsgálat zajlott és zajlik 19 hazai centrumban. A
programra 2800 nı jelentkezett a menopauza ambulanciákon (átlagéletkoruk 55,7 év,
átlagosan 7,7 évvel voltak a menopauza beállta után). A hölgyek több mint felénél kórosan
magas összkoleszterin szintet mértünk és az LDL koleszterin szint is 75%-uk esetében volt a
megengedett határ felett. Magas vérnyomás a vizsgált populáció 40%-ánál volt tapasztalható.
Egyötödük dohányos volt, 28% esetében a családi anamnézis is pozitív volt. Az éhomi
vércukor 25% esetében volt magasabb a normálisnál. Összességében a szőrıprogramra
véletlenszerően, a hirdetési kampány nyomán jelentkezett változó korú nık 85%-a volt szív-
és érrendszeri szempontból a nagy kockázatú csoportba sorolható.
Kardiovaszkuláris prevenció posztmenopauzális korú nıkben
A klasszikus rizkófaktorok karbantartása
A szív- és érrendszeri prevenció hölgyekre vonatkoztatható jellegzetességeit a 2004-es
tényekre alapozott amerikai ajánlás /27/ összegzi a legkimerítıbben. A konszenzus panel
munkája összességében mintegy 8500 idevonatkozó irodalmi adat, publikáció és metaanalízis
áttanulmányozása nyomán született. Mindenekelıtt a rizikó stratifikáció, azaz a kockázati
szint felmérése fontos, mert ez határozza meg a teendıket. Mosca és munkatársai a
veszélyeztetettséget a Framingham kockázati becslés alapján határozták meg, ennek mértékét
a 10 éven belül várható koszorúér események bekövetkezésének százalékos valószínőségében
adva meg. Tehát ha valaki a nagy rizikójú kategóriába tartozik, akkor annak valószínősége,
hogy 10 éven belül szív- és érrendszeri eseménye következik be > 20 %. A primér és
szekunder prevenció fogalma nem különül el, a szemlélet a kardiovaszkuláris események
kontinuitását fogadja el, mint az érrendszer állapotának is megfelelı jelzıjét. A diabetes
mellitus azonban kiemelt súllyal, lezajlott infarktusnak megfelelı értékkel szerepel a rizikó
meghatározásában Ezek alapján az ajánlás a nıket négy kategóriába sorolja kockázati szintük
szerint: nagy rizikó, közepes rizikó, kis rizikó és optimális rizikó státus, melyekhez klinikai
entitásokat társít (lásd 1. táblázat).
1. Táblázat A szív- és érrendszeri megbetegedések kockázati besorolása nıkben – ajánlás
(Mosca et al: Evidence–Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women)
anamnézis ( férfiaknál <55év, nıknél<65 év)
• Nık egy vagy több rizikófaktorral
÷ A cerebrovaszkuláris megbetegedés nem jelent feltétlen koszorúérbetegséget, ha az
érintett érszakasz a carotisok felett van. Az a. carotis szőkülete (tünettel vagy tünet nélkül)
>50%-ban magas kockázati szintet jelent.
# Ha a krónikus vesebetegség végstádiumú állapot felé közelít, a rizikó mértéke
& Bizonyos betegek szubklinikus kardiovaszkuláris betegsége >20 %- os 10 éves
eseményrátát okozhat, ezeket nagy kockázatúakként kell kezelni.
@ A több rizikófaktorral bíró nık a kockázatbecslı táblázat alapján a nagy kockázatú
A rizikóbecslést követıen az ajánlásokat a megszokott ajánlási szintekkel jellemezve
osztályokra bontjuk. I. osztály: a beavatkozás hasznos és hatékony; II. osztály: a
bizonyítékok alapján a beavatkozás haszna és hatásossága nem egyértelmően dönthetı el; Iia:
a bizonyítékok inkább a beavatkozás haszna mellett szólnak; IIb: a beavatkozás hatékonyságát
és hasznosságát kevésbé lehet alátámasztani; III. osztály: a beavatkozásnak haszna nincs, de
A rizikó stratifikációnak megfelelıen súlypontozott ajánlás lényege a nık szív- és
érrendszeri kockázatának csökkentésére javasolt fı tennivalók összegzése a kockázati
Nagy szív érrendszeri kockázat esetén (a Framingham rizikó >20%)
• a dohányzás abbahagyása (aktív és passzív egyaránt) • fizikai aktivitás, testmozgás ill. sz.sz kardiális rehabilitáció • diéta • a súlyfölösleg leadása, vagy a testsúly megırzése • a vérnyomás karbantartása • a lipidszintek célértéken tartása - statin terápia • Aspirin terápia • béta-blokkoló terápia • ACE-gátló vagy kontraindikációban ARB-kezelés • diabetesesekben a vércukor optimális kontrollja
• a depresszió felkutatása és kezelése
• omega-3 zsírsav szedése • fólsav szedése
Közepes kockázat esetén (Framingham rizikó 10-20% között)
• A dohányzás abbahagyása • fizikai aktivitás, sz sz kard. rehab. • szívbarát diéta
• súlykontroll • vérnyomás kontroll • lipid kontroll
Kis rizikó esetén (Framingham rizikó <10%)
• a dohányzásra vonatkozó intelem • a fizikai aktivitás, testmozgás buzdítása • a szívbarát diéta tartása • súlykontroll • az egyedi rizkófaktorok egyedi kezelésre szükség szerint
III. osztályú ajánlás vagyis tiltás a nık szív- és érrendszeri megbetegedésének megelızése
céljából a rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok alapján: hormonpótló kezelés, az
antioxidans kezelés és a kis rizikójú nık aspirinnel történı preventív kezelése.
Az Európai Kardiológus Társaság és a Magyar Kardiológiai Társaság nem készített külön
ajánlást a nık számára. A II. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencián 2005.
novemberében aktualizálták a magyar ajánlást ”II. Magyar terápiás konszenzus ajánlás a
kardiovaszkuláris betegségek (ateroszklerotikus eredető kardio-cerebrovaszkuláris és
perifériás érbetegség) megelızésérıl és preventív kezelésérıl” címmel, mely 13 tudományos
társaság közös munkája /47/. A magyar irányelv bevezeti az ún. igen nagy rizikó kategóriát és
a már kardiovaszkuláris betegségben szenvedı, és a vagy diabetesszel, vagy dohányzással,
vagy metabolikus szindromával vagy akut koronária szindrómával is sújtott beteget érti alatta.
Ezekben az esetekben a lipid célértékekben (koleszterin <3,5 mmol/l , LDL<1,8 mmol/l) és a
haskörfogat elfogadható mértékében (ffi<94cm, nık<80 cm) még szigorúbb határokat tőz ki
célul. A rizikótényezık között megjelentek az újabb típusúak is, az Lp(a ) a CRP, a
homicisztein is . Az életmódváltás kellı hangsúlyozása minden irányelv alapvetı gondolata.
A hölgyek számára, különösen a menopauza fellépte utáni korban lévı nık számára a
kedvezıtlen lipid és szénhidrátháztartásbeli változások, testtömeg aránybeli átalakulások, a
hipertónia gyakoriságának a fokozódása, az ülı életmód következtében is fokozódó obezitás
miatt azoknak megelızésére, lehetıség szerinti kivédésére alapvetı fontosságú.
Következtetések
Az elmúlt évszázad során a nık és a férfiak életkora átlagosan megduplázódott. Az
antibiotikumok feltalálásával és az életkörülmények javulásával elértük azt, hogy egyedülinek
számítunk a fajok között a történelemben akik a reprodukciós életkornak képesek a dupláját
megélni. A nık a reproduktivitás után életüknek - jó esetben - akár több mint felét
hormonhiányos állapotban élik le. A reprodutív kor hormonális védelme, adaptációs
rendszerei az ováriumok mőködésének befejeztével megszőnnek és maladaptív folyamatok
jelennek meg. Ezek között kell említenünk a megnövekedett értónust, a vérzsírok szintjének
megváltozását, atherogén irányú eltolódását, a csontrendszer ásványi anyagainak
mobilizációját, perifériás vasodilatációk gyakori jelentkezését és az alvászavarok, kognitiv,
A posztreproduktív idıszak ösztrogénszint esését követı zavarok krónikus
elváltozásokhoz vezethetnek, betegségek kialakulásának teremtenek kedvezı talajt. Így az
osteoporosis, a kardiovaszkuláris megbetegedések, a magas vérnyomás, a metabolikus
zavarok, a diabetes mellitus fellépte, agyi és idegrendszeri károsodások és az
immunrendszerben beálló széleskörő változások figyelhetıek meg. A megnövekedett
élettartamban ezek a krónikus megbetegedések válnak a legfıbb morbiditási és haláloki
tényezıkké. A betegségek kezelése mellett a megelızésre kell igazán nagy gondot
fordítanunk. A veszélyeztetettség megállapításakor a rizikó stratifikáció során a hagyományos
kockázati tényezık mellett az újabb típusú rizikófaktorok jelentıségével is számolnunk kell.
Ezek pontosabb behatárolása és a hétköznapi használatba történı átültetése még folyamatban
van, bár az atheroszklerotikus elváltozás és a gyulladás folyamatának szoros kapcsolata
elırevetíti jelentıségüket. Az ovariális mőködés „meghosszabbítása” avagy a hormonok
exogén módon történı pótlása logikus lehetıségnek tőnt volna a posztmenopauzális korba
érkezett nık kezelésére, de az eddigi próbálkozások, randomizált klinikai vizsgálatok
eredményei megcáfolták a várakozásokat. A hölgyek hosszú életkilátásait tovább javítani a
„talált” éveiket jó életminıségben leélni akkor lehet majd, ha kellı odafigyeléssel gondozzuk
hipertóniájukat, dyslipidaemiájukat, kellıen vigyázunk szénhidrátháztartásuk egyensúlyára,
de legfıképpen helyes életvitel kialakításával segítünk nekik megelızni az érrendszeri