Gl-pharma.at2

FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten FACHINFORMATION
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
Quetiapin G.L. 200 mg-Retardtabletten
Quetiapin G.L. 300 mg-Retardtabletten
Quetiapin G.L. 400 mg-Retardtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
1 Retardtablette enthält 50 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).
Sonstiger Bestandteil:
Lactose-Monohydrat…………………34,301 mg
Quetiapin G.L. 200 mg-Retardtabletten
1 Retardtablette enthält 200 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).
Sonstiger Bestandteil:
Lactose-Monohydrat…………………29,870 mg
Quetiapin G.L. 300 mg-Retardtabletten
1 Retardtablette enthält 300 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).
Sonstiger Bestandteil:
Lactose-Monohydrat…………………44,805 mg
Quetiapin G.L. 400 mg-Retardtabletten
1 Retardtablette enthält 400 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat).
Sonstiger Bestandteil:
Lactose-Monohydrat…………………59,740 mg
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Retardtablette
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
Hellrosa- bis rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, glatt auf beiden Seiten.
Quetiapin G.L. 200 mg-Retardtabletten
Gelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, glatt auf beiden Seiten.
Quetiapin G.L. 300 mg-Retardtabletten
Blassgelbe, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, glatt auf beiden Seiten.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten
Quetiapin G.L. 400 mg-Retardtabletten
Weiße, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten, glatt auf beiden Seiten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Quetiapin G.L. wird verwendet zur:
 Behandlung der Schizophrenie, einschließlich der Rückfallprävention bei mit Quetiapin  Behandlung der bipolaren Erkrankung: – zur Behandlung von mittelgradigen bis schweren manischen Episoden innerhalb der – zur Behandlung von Episoden der Major Depression innerhalb der bipolaren Erkran- – zur Rückfallprävention bei bipolaren Patienten, die in der manischen oder depressiven Episode auf die Quetiapin-Behandlung angesprochen haben.  Behandlung depressiver Episoden (Episoden einer Major Depression) als Zusatztherapie bei Patienten, die unzureichend auf die Monotherapie mit einem Antidepressivum ange-sprochen haben (siehe Abschnitt 5.1). Vor Beginn der Behandlung sollte der behandelnde Arzt das Sicherheitsprofil von Quetiapin G.L. beachten (siehe Abschnitt 4.4).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein,
dass Patienten eindeutige Hinweise zu der geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhal-
ten.
Quetiapin G.L. sollte 1mal täglich eingenommen werden, und zwar nicht zusammen mit einer
Mahlzeit. Die Retardtabletten sollen im Ganzen geschluckt und nicht geteilt, zerkaut oder zer-
kleinert werden.
Erwachsene
Für die Behandlung der Schizophrenie und von mittelgradigen bis schweren mani-
schen Episoden in der bipolaren Erkrankung
Quetiapin G.L. sollte mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Zu Be-
handlungsbeginn beträgt die Tagesdosis 300 mg Quetiapin am 1. Tag und 600 mg Quetiapin
am 2. Tag. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 600 mg Quetiapin. In medizinisch begründe-
ten Fällen kann die Tagesdosis jedoch auf 800 mg Quetiapin erhöht werden. Die Dosis sollte
innerhalb des effektiven Dosisbereiches von 400 mg bis 800 mg Quetiapin pro Tag eingestellt
werden, je nach Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit. Für die Erhaltungstherapie
bei Schizophrenie ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für die Behandlung depressiver Episoden in der bipolaren Erkrankung
Quetiapin G.L. sollte vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Die Tagesdosis für die ers-
ten vier Behandlungstage ist: 50 mg Quetiapin (1. Tag), 100 mg Quetiapin (2. Tag), 200 mg
Quetiapin (3. Tag) und 300 mg Quetiapin (4. Tag). Die empfohlene Tagesdosis ist 300 mg
Quetiapin pro Tag. In klinischen Studien wurde in der 600 mg-Gruppe im Vergleich zur 300
mg-Gruppe kein zusätzlicher Nutzen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten
können von einer 600 mg-Dosis profitieren. Dosierungen von mehr als 300 mg sollten durch
Ärzte verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von bipolaren Störungen haben.
Klinische Studien haben gezeigt, dass bei einzelnen Patienten bei Bedenken zur Verträglich-
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten keit eine Verminderung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden
könnte.
Zur Rückfallprävention in der bipolaren Erkrankung
Zur Prävention von Rückfällen von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei
bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf Quetiapin G.L. zur akuten Behandlung der bi-
polaren Störung angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis, verabreicht vor
dem Schlafengehen, fortsetzen. Die Dosis kann je nach individuellem Ansprechen des Patien-
ten und der Verträglichkeit zwischen 300 und 800 mg Quetiapin täglich liegen. Es ist wichtig,
dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird.
Zur Zusatztherapie bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression)
Quetiapin G.L. sollte vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Zu Behandlungsbeginn be-
trägt die Tagesdosis 50 mg am 1. und 2. Tag und 150 mg am 3. und 4. Tag. In Kurzeitstudien
zur Zusatztherapie zeigte sich eine antidepressive Wirkung bei 150 und 300 mg Quetiapin
täglich (mit Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin,
Sertralin und Venlafaxin, siehe Abschnitt 5.1) und bei 50 mg Quetiapin täglich in Kurzzeitstu-
dien zur Monotherapie. Bei höheren Dosen besteht ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko. Daher
sollte der behandelnde Arzt sicherstellen, dass zur Therapie die niedrigste wirksame Dosis,
beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet wird. Ob eine Erhöhung der Dosis von
150 auf 300 mg Quetiapin täglich notwendig ist, sollte für jeden Patienten individuell entschie-
den werden.
Umstellung von den Quetiapin-Filmtabletten (schnellfreisetzende Tabletten)
Für eine einfachere Dosierung können Patienten, die zurzeit mit mehrfachen Dosen schnell-
freisetzender Quetiapin-Tabletten behandelt werden, auf Quetiapin G.L. umgestellt werden.
Die Tagesgesamtdosis ist äquivalent und wird 1mal täglich eingenommen. Eine individuelle
Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Ältere Patienten
Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin G.L. ist, wie bei anderen Antipsychotika
und Antidepressiva, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Es kann
erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin G.L. langsamer vorzunehmen und eine
geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Pati-
enten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu der jüngerer Patienten
um 30 bis 50% niedriger. Bei älteren Patienten sollte die Anfangsdosis 50 mg Quetiapin pro
Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann
die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis
gesteigert werden.
Bei älteren Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) sollte die
Dosierung mit 50 mg Quetiapin täglich am 1. Tag bis 3. Tag beginnen, danach auf 100 mg
Quetiapin täglich am 4. Tag und auf 150 mg Quetiapin täglich am 8. Tag erhöht werden. Es
sollte die niedrigste wirksame Dosis, beginnend mit 50 mg Quetiapin täglich, angewendet
werden. Falls, basierend auf der individuellen Beurteilung des einzelnen Patienten, eine Stei-
gerung der Dosis auf 300 mg Quetiapin täglich erforderlich ist, sollte diese nicht vor dem 22.
Behandlungstag erfolgen.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Epi-
soden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Die Anwendung von Quetiapin G.L. bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht
empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unter-
stützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin wer-
den in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion
Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin G.L. bei Patienten
mit bekannten Leberfunktionsstörungen vor allem in der initialen Behandlungsphase mit Vor-
sicht angewendet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die An-
fangsdosis 50 mg Quetiapin pro Tag betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patien-
ten und der Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 50 mg Quetiapin pro Tag bis zum
Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimit-
tels.
Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P-450-3A4-Hemmern wie HIV-
Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon
ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Quetiapin G.L. zur Behandlung von Schizophrenie, bipolaren Störungen und zur Zusatz-
therapie bei depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) indiziert ist, sollte beim
einzelnen Patienten das Unbedenklichkeitsprofil individuell entsprechend der bei ihm gestell-
ten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden.
Die Langzeitwirksamkeit und -unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit depressiven Episo-
den (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie ausgewertet, allerdings
wurden Langzeitwirksamkeit und -unbedenklichkeit in der Monotherapie bei erwachsenen
Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
Die Anwendung von Quetiapin G.L. bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht
empfohlen, da keine Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unter-
stützen. Klinische Studien mit Quetiapin haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwach-
senen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse
bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit
auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin und extrapyramidalmotorische Sympto-
me). Es wurde zudem eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in Studien mit Erwachsenen
nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden außerdem
Veränderungen in Schilddrüsenfunktionstests beobachtet.
Zudem sind die langfristigen Auswirkungen der Behandlung mit Quetiapin auf das Wachstum
und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen
Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Entwicklung des Verhaltens sind
nicht bekannt.
In Placebo-kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizo-
phrenie oder einer bipolaren Manie mit Quetiapin behandelt wurden, kam es unter Quetiapin
im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidalmotorischer Sympto-
me (EPS, siehe Abschnitt 4.8).
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Depressionen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbst-
schädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte
Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht
unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher
bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfah-
rung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Zugleich müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbunde-
nen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten Suizid-bezogener Ereignisse
nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Quetiapin G.L. verschrieben wird, können eben-
so mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können
diese Erkrankungen zusammen mit depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression)
auftreten. Daher sollten bei Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Major
Depression) die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung
von anderen depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie
ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken
oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig
überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur An-
wendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Pati-
enten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Ver-
halten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem
der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Do-
sisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit ei-
ner Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizida-
lem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen.
Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit schweren depressiven
Episoden bei bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25
Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für
Suizid-bezogene Ereignisse beobachtet (3,0% vs. 0%). In klinischen Studien mit Patienten mit
depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz der bei jungen
erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre) beobachteten Suizid-bezogenen Ereignisse
2,1% (3/144) für Quetiapin und 1,3 (1/75) für Placebo.
Extrapyramidalmotorische Symptome
In Placebo-kontrollierten klinischen Prüfungen zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten,
die aufgrund schwerer depressiver Episoden bei bipolarer Störung und depressiven Episoden
(Episoden einer Major Depression) behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Behandlung
eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalmotorischen Symptomen (EPS, siehe Abschnitte 4.8
und 5.1).
Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung ge-
bracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und
zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu
sitzen oder still zu stehen. Dies tritt höchstwahrscheinlich innerhalb der ersten Behandlungs-
wochen auf. Treten bei Patienten diese Symptome auf, kann eine Dosiserhöhung schädlich
sein.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Spätdyskinesie
Falls Anzeichen und Symptome einer Spätdyskinesie auftreten, sollte erwogen werden, die
Dosis zu reduzieren oder Quetiapin G.L. abzusetzen. Nach dem Ende der Behandlung kön-
nen die Symptome einer Spätdyskinesie schlimmer werden oder sogar erstmalig auftreten
(siehe Abschnitt 4.8).
Somnolenz und Schwindel
Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung
(siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Prüfungen zur Behandlung von Patienten mit
bipolaren Depressionen und depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) traten
die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren von
leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression und Patienten mit
depressiven Episoden (Episoden einer Major Depression), die unter Somnolenz mit schwerer
Intensität leiden, sollten häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten zwei Wochen
nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis ein Abbruch der
Behandlung in Betracht gezogen wird.
Unter Therapie mit Quetiapin trat orthostatische Hypotonie und damit zusammenhängend
Schwindel auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Schläfrigkeit, normaler-
weise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten,
zu einem vermehrten Auftreten von unfallbedingten Verletzungen (aufgrund von Stürzen) füh-
ren. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen
des Arzneimittels vertraut sind.
Herz-Kreislauf-System
Quetiapin G.L. sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebro-
vaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, ange-
wendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine or-
thostatische Hypotonie auslösen, daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis
oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit be-
stehenden kardiovaskulären Erkrankungen kann eine langsamere Dosisanpassung in Be-
tracht gezogen werden.
Krampfanfälle
In kontrollierten klinischen Prüfungen gab es keinen Unterschied in der Inzidenz von Krampf-
anfällen zwischen mit Quetiapin oder mit Placebo behandelten Patienten. Bei der Behandlung
von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte wird, wie bei anderen Antipsychotika
auch, Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Malignes neuroleptisches Syndrom
Das maligne neuroleptische Syndrom ist mit der antipsychotischen Therapie einschließlich
Quetiapin in Zusammenhang gebracht worden (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzei-
chen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabili-
tät und ein Anstieg der CPK-Werte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin G.L. abgesetzt und
eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Schwere Neutropenie
Über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,5 x 109/l) wurde gelegentlich in klinischen
Prüfungen mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie haben sich
innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Behandlung mit Quetiapin ereignet. Es gab kei-
ne erkennbare Abhängigkeit zur Dosis.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten In Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung gingen Leukopenien und/oder Neutro-
penien nach der Beendigung der Therapie mit Quetiapin zurück.
Mögliche Risikofaktoren für Neutropenie sind eine vorbestehende niedrige Anzahl weißer
Blutkörperchen (White Cell Count – WBC) und Medikamenteninduzierte Neutropenie in der
Vorgeschichte. Quetiapin sollte Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1,0 x 109/l nicht
weiter verabreicht werden. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion beo-
bachtet werden und die Neutrophilenzahl sollte verfolgt werden (bis sie 1,5 x 109/l übersteigt,
siehe Abschnitt 5.1).
Wechselwirkungen
Siehe auch Abschnitt 4.5.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen
wie Carbamazepin oder Phenytoin wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich ver-
ringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten,
die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die Behandlung
mit Quetiapin G.L. nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entscheidet, dass der
mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin G.L. größer ist als das Risiko des Absetzens
des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Be-
handlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend erfolgt und dieses
Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natri-
umvalproat) ersetzt wird.
Gewicht
Bei Patienten, die mit Quetiapin behandelt wurden, wurde über Gewichtszunahme berichtet,
die den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen entsprechend klinisch
beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Hyperglykämie
Über eine Hyperglykämie und/oder eine Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes,
gelegentlich zusammen mit Ketoazidose oder Koma, wurde selten berichtet. Dabei gab es
einige tödliche Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorangehende Zu-
nahme des Körpergewichts berichtet, die möglicherweise als prädisponierender Faktor wirkt.
Eine angemessene klinische Beobachtung in Übereinstimmung mit den üblichen Behand-
lungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychoti-
schen Arzneimitteln wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer
Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet wer-
den. Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regel-
mäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Kör-
pergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden.
Lipide
In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Zunahmen der Triglyceride, des LDL- und Ge-
samtcholesterins und Abnahmen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Än-
derungen der Lipide sollten in angemessener Weise klinisch behandelt werden.
Risiko für den Stoffwechsel
Angesichts der beobachteten Änderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hy-
perglykämie) und, wie in klinischen Studien festgestellt, der Lipide, kann es bei einzelnen Pa-
tienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in
angemessener Weise klinisch behandelt werden sollten.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten QT-Verlängerung
Weder in klinischen Studien noch bei Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin
mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QT-Intervalls verbunden. Nach Marktein-
führung wurden QT-Verlängerungen bei therapeutischen Quetiapindosen (siehe Abschnitt 4.8)
und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) berichtet.
Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-
Kreislauf Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet
wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verordnet wird, die
bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen oder zusammen mit Neuro-
leptika, insbesondere bei älteren Patienten, Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, schwe-
rer Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe
Abschnitt 4.5).
Absetzen
Akute Entzugssymptome wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen,
Schwindel und Gereiztheit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben.
Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 bis 2 Wochen wird
empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose
Quetiapin G.L. ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose
zugelassen.
In randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patien-
ten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das Drei-
fache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mecha-
nismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen
werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei ande-
ren Patientengruppen auftritt. Quetiapin sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlagan-
fallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.
Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer De-
menz-assoziierten Psychose ein erhöhtes Risiko von Todesfällen im Vergleich zur Place-
bogruppe. Bei zwei Placebo-kontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopula-
tion (n = 710; mittleres Alter: 83 Jahre; Range: 56 – 99 Jahre) mit einer Studiendauer von 10
Wochen betrug die Anzahl der Todesfälle bei den mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5%
im Vergleich zu 3,2% bei der Placebogruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer
Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten
konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den
Todesfällen bei älteren dementen
Patienten belegen.
Dysphagie
Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet.
Quetiapin sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für eine Aspirationspneumonie besteht,
mit Vorsicht angewendet werden.
Thromboembolie-Risiko
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thrombo-
embolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden,
häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für
VTE vor und während der Behandlung mit Quetiapin G.L. identifiziert und Präventivmaßnah-
men ergriffen werden.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten
Zusätzliche Information
Die Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium in
akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt.
Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut toleriert (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten
zeigten einen additiven Effekt in der dritten Woche.
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-
Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arz-
neimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Quetiapin primär auf das Zentralnervensystem wirkt, sollte Quetiapin G.L. mit Vorsicht in
Kombination mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln und Alkohol angewendet werden.
Der Metabolismus von Quetiapin erfolgt über das Cytochrom-P-450(CYP)-System, das vor-
rangig beteiligte Enzym ist CYP3A4. In einer Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem
CYP3A4-Inhibitor, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, bewirkte die gleichzeitige
Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) eine 5 – 8fache Zunahme der AUC des
Quetiapins. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und
CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, während der Therapie mit
Quetiapin keinen Grapefruitsaft zu konsumieren.
In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behand-
lung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führ-
te die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapin-
clearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition gegenüber
Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13% im Vergleich zur Exposition
bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer
Effekt beobachtet. Infolge dieser Interaktion kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen
kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin G.L. beeinflussen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikro-
somale Enzyme induziert) führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 450%. Bei
Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Leberenzyme induzieren, sollte die
Behandlung mit Quetiapin G.L. nur begonnen werden, wenn der behandelnde Arzt entschei-
det, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin G.L. größer ist als das Risiko
des Absetzens des leberenzyminduzierenden Arzneimittels. Es ist wichtig, dass jede Verände-
rung einer Behandlung mit einem leberenzyminduzierenden Arzneimittel ausschleichend er-
folgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht leberenzyminduzierende Sub-
stanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4).
Nach gleichzeitiger Gabe der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt
ist) oder Fluoxetin (das als CYP3A4- und CYP2D6-Hemmer bekannt ist) war die Pharmakoki-
netik von Quetiapin nicht signifikant verändert.
Die Pharmakokinetik von Quetiapin war nach der gleichzeitigen Gabe der Antipsychotika Ris-
peridon oder Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von
Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapinclearance um ca. 70%.
Nach gleichzeitiger Gabe von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verän-
dert.
Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert.
Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht
in klinisch relevantem Ausmaß verändert.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Studien zu Wechselwirkungen mit allgemein verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von
Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln, die be-
kanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QTc-
Intervalls führen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen
sind nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf
schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge nicht untersucht
wurden. Quetiapin G.L. sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden,
wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt.
Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimenons Antipsychotika (ein-
schließlich Quetiapin G.L.) ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für Nebenwir-
kungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und
Dauer unterschiedlich sein können. Es wurden Fälle von Unruhe, Störungen des Muskeltonus
(zu hoch oder zu niedrig), Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern
berichtet. Aus diesem Grund sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch über-
tritt. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin
G.L. nicht zu stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma-
schinen
In Anbetracht seiner Wirkungen auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten,
die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Autofahren oder dem
Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präpa-
rat bekannt ist.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Quetiapin sind Somnolenz,
Schwindel, Mundtrockenheit, milde Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypo-
tonie und Dyspepsie.
Wie bei anderen Antipsychotika wurden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neurolepti-
sches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung
gebracht.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die mit einer Quetiapin-Therapie in Verbindung gebracht
werden, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences
(CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde ge-
legt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten
(≥1/10 000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie1
Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie
Nicht bekannt: Neutropenie1
Erkrankungen des Immunsystems
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Gelegentlich: Hypersensibilität
Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen6
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hyperprolaktinämie16
Sehr selten: unangemessene antidiuretische Hormonsekretion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: gesteigerter Appetit
Gelegentlich: Hyponatriämie22
Sehr selten: Diabetes mellitus1, 5, 6
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: anormale Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten20
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel4, 17, Somnolenz2, 17, Kopfschmerzen
Häufig: Synkope4, 17, Extrapyramidalmotorische Symptome1, 21, Dysarthrie
Gelegentlich: Krampfanfälle1, Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom),
Spätdyskinesie1, 6
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie4
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen
Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie4, 17
Selten: venöse Thromboembolien1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit
Häufig: Obstipation, Dyspepsie
Gelegentlich: Dysphagie8
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Gelbsucht6
Sehr selten: Hepatitis6
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Angioödeme6, Stevens-Johnson-Syndrom6
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten: Rhabdomyolyse
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Entzugssyndrom bei Neugeborenen24
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion
Selten: Priapismus, Galaktorrhö, Anschwellen der Brust, Menstruationsstörungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Absetzsymptome (beim Beenden der Behandlung)1, 10
Häufig: milde Asthenie, periphere Ödeme, Gereiztheit
Selten: malignes neuroleptisches Syndrom1
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhung der Serumtriglyceridspiegel11, Erhöhung des Gesamtcholesterins
(überwiegend LDL-Cholesterin)12, Abnahme des HDL-Cholesterins18, Gewichtszunahme9,
reduzierte Hämoglobinwerte23
Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)3, Verringerung der neutrophilen Gra-
nulozyten, Anstieg der Blutzuckerspiegel auf hyperglykämische Werte7
Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT-Spiegel3, Verringerung der Blutplättchenzahl14, QT-
Verlängerung1, 13, 19
Selten: Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase15
(1) Siehe Abschnitt 4.4.
(2) Es kann Somnolenz auftreten, gewöhnlich während der ersten zwei Behandlungswo-
chen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin vorübergeht. (3) Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT) oder des Gamma-GT-Spiegels beobachtet. Dieser Anstieg war gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel. (4) Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht. (5) Über eine Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde sehr selten berichtet. (6) Berechnungsgrundlage der Häufigkeit dieser unerwünschten Ereignisse ist die „post- marketing“-Datenbank der schnellfreisetzenden Formulierung von Quetiapin. (7) Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) oder ein nicht-nüchtern- Blutzuckerspiegel ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall. (8) Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet. (9) Basierend auf einer >7%igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Aus- gangswert zu Therapiebeginn. Tritt hauptsächlich während der ersten Behandlungswo-chen auf. (10) In akut Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Therapiebeendigung wurden die folgenden Entzugssymptome am häufigsten beobach-tet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Ge-reiztheit. Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Behandlungsende signifi-kant nachgelassen. (11) Triglyceride ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (Patienten ≥18 Jahre) oder ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis. (12) Cholesterin ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (Patienten ≥18 Jahre) oder ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (Patienten <18 Jahre) bei mindestens einem Ereignis. Eine Erhöhung des LDL- FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Cholesterins um ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Änderung im Mittel 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). (13) Siehe unten. (14) Blutplättchen ≤100 x 109/l bei wenigstens einem Ereignis. (15) Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom in Verbindung gebracht wurde. (16) Prolaktinspiegel (Patienten >18 Jahre): >20 Mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) bei Män- nern; >30 Mikrogramm/l (> 1304,34 pmol/l) bei Frauen zu irgendeiner Zeit. (17) Kann zu Stürzen führen. (18) HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) bei (19) Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Verlängerung von <450 ms zu ≥450 ms und einer Erhöhung um ≥30 ms: In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Änderung der QTc-Zeit und die Inzidenz von Patienten mit einer Verlängerung auf einen klinisch relevanten Wert unter Quetiapin und Placebo ähnlich. (20) Es wurde über Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer The- rapie mit Quetiapin oder kurz nach Beendigung der Therapie berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). (21) Siehe Abschnitt 5.1. (22) Eine Änderung von >132 mmol/l auf ≤132 mmol/l bei mindestens einer Blutuntersu- (23) Bei 11% der Quetiapin Patienten in allen Studien, inklusive der Open-Label-Extensions, traten reduzierte Hämoglobinwerte bis ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) bei Männern, bis ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) bei Frauen, bei mindestens einer Blutuntersuchung auf. Für diese Patien-ten war die mittlere Maximalabnahme der Hämoglobinwerte zu jedem Zeitpunkt -1,50 g/dl. (24) Siehe Abschnitt 4.6. Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzli-chen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Ein-nahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt. Die Behandlung mit Quetiapin war von einer geringen dosisabhängigen Senkung der Schild-drüsenhormonspiegel, insbesondere des Gesamt-T4 und des freien T4, begleitet. Die Verrin- gerung des Gesamt- und freien T4 erreichte in den ersten zwei bis vier Wochen der Behand- lung mit Quetiapin ihr Maximum, ohne dass es während der Langzeitbehandlung zu einer wei-teren Abnahme kam. In fast allen Fällen waren die Veränderungen des Gesamt- und freien T4 nach Beendigung der Behandlung mit Quetiapin unabhängig von der Behandlungsdauer re-versibel. Eine geringfügige Abnahme des Gesamt-T3 und des umgewandelten T3 wurde nur bei höheren Dosen beobachtet. Die TBG-Spiegel waren unverändert und ein reziproker An-
stieg des TSH-Wertes wurde generell nicht beobachtet. Dabei gibt es keine Hinweise darauf,
dass Quetiapin eine klinisch relevante Hypothyreose hervorruft.
Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen
gerechnet werden. Im Folgenden sind die Nebenwirkungen zusammengestellt, die bei Kindern
und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Er-
wachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde ge-
legt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten (≥1/10 000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitzunahme
Untersuchungen
Sehr häufig: erhöhtes Prolaktin1, erhöhter Blutdruck2
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: extrapyramidalmotorische Symptome3
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reizbarkeit4
(1) Prolaktinspiegel (Patienten <18 Jahre): >20 Mikrogramm/l (>869,56 pmol/l) Männer; >26
Mikrogramm/l (>1130,428 pmol/l) Frauen zu irgendeiner Zeit. Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf >100 Mikrogramm/l. (2) Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um >20mm Hg beim systolischen bzw. >10 mm Hg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei Placebo-kontrollierten Akutstudien (3 – 6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen. (4) Anmerkung: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, aber Reizbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unter-schiedlichen klinischen Folgen einhergehen.
4.9 Überdosierung
Aus klinischen Prüfungen liegt ein Bericht einer akuten Überdosierung mit tödlichem Ausgang
bei Einnahme von 13,6 g Quetiapin vor. Nach Markteinführung traten nach Überdosierung mit
bis zu 6 g Quetiapin Todesfälle auf. Im Gegensatz hierzu überlebten Patienten Überdosierun-
gen von bis zu 30 g Quetiapin.
Sehr selten wurde nach Markteinführung berichtet, dass Überdosierungen mit ausschließlich
Quetiapin einen tödlichen Ausgang nahmen oder im Koma endeten oder eine Verlängerung
des QT-Intervalls hervorriefen.
Patienten mit vorhandenen schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risi-
ko für die Überdosierungserscheinungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4: Herz-Kreislauf-
System).
Im Allgemeinen bestand die Symptomatik in einer Verstärkung der bekannten pharmakologi-
schen Wirkungen des Wirkstoffes, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hy-
potonie.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Mög-
lichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel überprüft werden. Intensivmedizinische Maß-
nahmen werden empfohlen, dazu gehören das Öffnen und Freihalten der Atemwege, die Si-
cherstellung adäquater Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie Überwachung und Unter-
stützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Verhinderung
der Resorption der Überdosis gibt, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergif-
tung angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfol-
gen. Die Gabe von Aktivkohle sollte erwogen werden.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Eine enge medizinische Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt wer-
den.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika; Diazepine, Oxazepine und Thiazepine,
Quetiapin.
ATC-Code: N05AH04
Wirkmechanismus
Quetiapin ist eine atypische antipsychotisch wirksame Substanz. Quetiapin und der aktive
menschliche Plasmametabolit N-Desalkylquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum
von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und N-Desalkylquetiapin besitzen Affinität zu ze-
rebralen serotonergen (5HT2)- und dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren. Es wird angenom-
men, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit höherer Selektivität für 5HT2- verglichen mit D2-Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und das ge- ring ausgeprägte extrapyramidalmotorische Nebenwirkungsprofil (EPS) von Quetiapin im Ver-gleich zu typischen Antipsychotika mitverantwortlich ist. Zusätzlich besitzt N-Desalkylquetiapin eine hohe Affinität zu dem Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und N-Desalkylquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und alpha-1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu alpha-2-adrenergen und serotonergen 5HT1A- Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu Muskarin- oder Benzodiazepinrezeptoren.
Pharmakodynamische Effekte
In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten
Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonis-
ten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Kon-
zentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-
Rezeptorblockade. In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen zie-hen lassen, unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und weist ein atypi-sches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu D2- Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwen-
dung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblo-
ckade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervor-
ruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter
und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend (siehe Abschnitt
4.8).
Klinische Wirksamkeit
Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Quetiapin XR bei der Behandlung der Schizophrenie konnte in einer 6-
wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten, welche die DSM-IV Kriterien für Schizo-
phrenie erfüllten, gezeigt werden sowie in einer aktiv-kontrollierten „Umstellungsstudie“, bei
der klinisch stabile ambulante Patienten mit Schizophrenie von Quetiapin-Filmtabletten auf
Quetiapin-Retardtabletten umgestellt wurden.
Die primäre Ergebnisvariable der Placebo-kontrollierten Studie war die Veränderung in der
Gesamtpunktzahl im PANSS-Test. Quetiapin XR in Dosen von 400 mg/Tag, 600 mg/Tag und
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten 800 mg/Tag war im Vergleich zu Placebo mit statistisch signifikanten Verbesserungen der
psychotischen Symptomatik verbunden. Die Ausprägung dieses Effektes war bei Dosen von
600 mg und 800 mg größer als bei einer Dosis von 400 mg.
In der 6-wöchigen aktiv-kontrollierten „Umstellungsstudie“ war die primäre Ergebnisvariable
der Anteil der Patienten, bei dem ein Fehlen der Wirksamkeit zu erkennen war, d. h. Patien-
ten, die die Studienbehandlung bedingt durch fehlende Wirksamkeit abbrachen oder bei de-
nen sich die Gesamtpunktzahl im PANSS-Test um 20% oder mehr erhöhte, und zwar vom
Zeitpunkt der Randomisierung bis zu einem der Untersuchungstermine. Bei Patienten, die
unter einer Dosis von 400 mg bis 800 mg Quetiapin-Filmtabletten stabil waren, blieb die Wirk-
samkeit erhalten, wenn sie auf eine entsprechende Tagesdosis von Quetiapin XR zur 1mal
täglichen Einnahme umgestellt wurden.
In einer Langzeitstudie mit stabilen schizophrenen Patienten, die 16 Wochen lang mit
Quetiapin XR behandelt wurden, war Quetiapin XR wirksamer als Placebo bei der Vermei-
dung eines Rückfalls. Das ermittelte Rückfallrisiko nach 6-monatiger Behandlung betrug in der
mit Quetiapin XR behandelten Gruppe 14,3% und in der Placebo-Gruppe 68,2%. Die durch-
schnittliche Dosis betrug 669 mg. Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 9 Monaten
(durchschnittlich 7 Monate) wurden keine zusätzlichen Beobachtungen bezüglich der Sicher-
heit der Behandlung mit Quetiapin XR berichtet. Insbesondere ergab sich bei der Langzeitbe-
handlung mit Quetiapin XR keine Erhöhung der Anzahl von Nebenwirkungsmeldungen in Be-
zug auf EPS und Gewichtszunahme.
Bipolare Störungen
In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen
Episoden zeigte Quetiapin nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine höhere Wirk-
samkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Weiterhin wurde die Wirksamkeit von
Quetiapin XR im Vergleich zu Placebo mit Signifikanz in einer zusätzlichen 3-Wochen-Studie
gezeigt. Quetiapin XR wurde zwischen 400 und 800 mg/Tag dosiert, wobei die durchschnittli-
che Dosis ungefähr 600 mg/Tag betrug. Daten über die Anwendung von Quetiapin in Kombi-
nation mit Divalproex oder Lithium in akuten mittelschweren bis schweren manischen Episo-
den nach 3 und 6 Wochen sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut tole-
riert. Die Daten zeigten einen additiven Effekt in Woche drei. Eine zweite Studie zeigte keinen
additiven Effekt in Woche sechs.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Stö-
rungen des Typ I oder II zeigte eine Tagesdosis von 300 mg Quetiapin XR eine bessere Wir-
kung als Placebo bei Verminderung des MADRS-Gesamtwerts.
In vier weiteren 8-wöchigen klinischen Studien mit Quetiapin bei Patienten mit mäßigen bis
schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine
Behandlung mit Quetiapin-Filmtabletten in einer Dosierung von 300 mg und 600 mg der Be-
handlung mit Placebo signifikant überlegen. Bei den relevanten Ergebnisgrößen zeigten sich
im Mittel Verbesserungen der Werte auf der MADRS-Skala und der Ansprechrate (definiert als
mindestens 50% Verbesserung im MADRS-Gesamtwert bezogen auf den Ausgangswert).
Zwischen Patienten, die mit 300 mg und Patienten, die mit 600 mg Quetiapin-Filmtabletten
behandelt wurden, zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts. In der Fortsetzungs-
phase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die
auf 300 mg oder 600 mg Quetipain-Filmtabletten ansprachen, im Vergleich zu Placebo wirk-
sam war hinsichtlich depressiver Symptome aber nicht hinsichtlich manischer Symptome.
In zwei Rückfallpräventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stim-
mungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder Stimmungs-gemischten Epi-
soden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern über-
legen, in dem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten oder depressiv) verlängerte. Quetiapin XR wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400
mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht.
In einer Langzeitstudie (bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprä-
vention bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behand-
lung mit Quetiapin der Placebo-Behandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis
zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten
mit bipolaren Störungen des Typ I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit erneuten Episoden
betrug 91 (22,5%) in der Gruppe mit Quetiapin-Behandlung, 208 Patienten (51,5%) in der Pla-
cebo-Gruppe und 95 Patienten (26,1%) in der Gruppe mit Lithium-Behandlung. Bei Patienten,
die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf
Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der
Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint.
Depressive Episoden (Episoden einer Major Depression)
Es wurden zwei Kurzzeitstudien (6 Wochen) mit Patienten durchgeführt, die auf mindestens
ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. Quetiapin XR zeigte, wenn es in
Tagesdosen von 150 mg und 300 mg als Zusatztherapie zu einer laufenden Therapie mit An-
tidepressiva (Amitriptylin, Bupropion, Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxe-
tin, Sertralin oder Venlafaxin) gegeben wurde, im Vergleich zur Antidepressiva-Monotherapie
eine Überlegenheit in der Verringerung depressiver Symptome, die als Verbesserung der
MADRS-Gesamtpunktzahl gemessen wurde (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2-
3,3 Punkten). Die Langzeitwirksamkeit und -unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit de-
pressiven Episoden (Episoden einer Major Depression) nicht in der Zusatztherapie ausgewer-
tet, allerdings wurden Langzeitwirksamkeit und -unbedenklichkeit in der Monotherapie bei
erwachsenen Patienten untersucht (siehe unten).
Die folgenden Studien wurden zur Behandlung mit Quetiapin XR als Monotherapie durchge-
führt, allerdings ist Quetiapin XR nur für die Anwendung in der Zusatztherapie zugelassen: In
drei von vier Kurzzeitstudien (bis zu 8 Wochen) zur Monotherapie bei Patienten mit depressi-
ven Episoden (Episoden einer Major Depression) zeigten tägliche Dosen von 50 mg, 150 mg
und 300 mg, dass Quetiapin XR bei der Verringerung depressiver Symptome besser wirkt als
Placebo. Dies wurde als Verbesserung der Gesamtpunktzahl auf der Montgomery-Åsberg
Depression Rating Skala (MADRS) ermittelt (mittlerer Unterschied gegenüber Placebo von 2 –
4 Punkten).
In einer Monotherapiestudie zur Rückfallprävention erhielten Patienten mit depressiven Epi-
soden, die in einer nicht verblindeten Therapie mit Quetiapin XR für mindestens 12 Wochen
stabil waren, über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen randomisiert Quetiapin XR oder Pla-
cebo einmal täglich. Die mittlere Quetiapin XR-Dosis während der randomisierten Phase be-
trug 177 mg/Tag. Die Inzidenz für einen Rückfall betrug 14,2% bei Patienten, die mit
Quetiapin XR behandelt wurden, und 34,4% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
In einer Kurzzeitstudie (9 Wochen) mit nicht-dementen älteren Patienten (im Alter von 66 bis
89 Jahren) zeigte Quetiapin XR in flexibler Dosierung mit Tagesdosen im Bereich zwischen 50
mg und 300 mg gegenüber Placebo bei der Verringerung depressiver Symptome eine besse-
re Wirksamkeit, die als Verbesserung der MADRS-Gesamtpunktzahl ermittelt wurde (mittlerer
Unterschied gegenüber Placebo -7,54). In dieser Studie erhielten Patienten, die in die Be-
handlungsgruppe mit Quetiapin XR randomisiert wurden, eine Tagesdosis von 50 mg am 1.
bis 3. Tag, die Tagesdosis konnte am 4. Tag auf 100 mg/Tag erhöht werden, am 8. Tag auf
150 mg/Tag und abhängig von klinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf bis zu maximal
300 mg/Tag. Die mittlere Quetiapin XR-Tagesdosis betrug 160 mg. Bis auf die Inzidenz extra-
pyramidalmotorischer Symptome (siehe Abschnitt 4.8 und „Klinische Unbedenklichkeit“ unten)
war die Verträglichkeit einer einmal täglichen Verabreichung von Quetiapin bei älteren Patien-
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten ten und bei Erwachsenen (im Alter von 18 bis 65 Jahren) vergleichbar. Der Anteil der rando-
misierten Patienten über 75 Jahre betrug 19%.
Klinische Unbedenklichkeit
In Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und
der bipolaren Manie war die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome ähnlich
wie unter Gabe von Placebo (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,0% für Placebo; bipola-
re Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidalmoto-
rische Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in Placebo-
kontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von depressiven Episoden (Episoden einer Ma-
jor Depression) und bipolarer Depression zu beobachten. In Placebo-kontrollierten Kurzzeit-
studien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyrami-
dalmotorischer Symptome 8,9% für Quetiapin verglichen mit 3,8% für Placebo. In Placebo-
kontrollierten Monotherapie-Kurzzeitstudien zu depressiven Episoden (Episoden einer Major
Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 5,4% bei
Quetiapin XR und 3,2% bei Placebo. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeit-
Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit depressiven Episoden (Episoden einer Major
Depression) betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome 9,0% für
Quetiapin XR und 2,3% für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei depressiven Episoden
(Episoden einer Major Depression) betrug die Inzidenz spezifischer unerwünschter Ereignisse
(z. B. Akathisie, extrapyramidalmotorische Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelo-
sigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteif-
heit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4%.
In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis
800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten, die mit Quetiapin
behandelt wurden, zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Ta-
gesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen
zu 0,2 kg bei Patienten unter Placebo-Behandlung. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin
behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um ≥7% zugenommen hatte, schwankte
zwischen 5,3% bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5% bei einer Tagesdosis von 400 mg
(mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7% bei Pati-
enten unter Placebo-Behandlung.
Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine unverblindete Phase (über 4 bis 36 Wo-
chen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer verblindeten
Phase, in der die Patienten Quetiapin oder Placebo randomisiert erhielten. Bei Patienten, die
mit Quetiapin behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unver-
blindeten Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere
Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der unverblindeten Phase. Bei
Patienten, die Placebo erhielten, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der unver-
blindeten Phase 2,39 kg, und bis Woche 48 der verblindeten Phase betrug die mittlere Ge-
wichtszunahme 0,89 kg im Vergleich zum Ausgangswert der unverblindeten Phase.
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei älteren Patienten mit Demenz-assoziierter
Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse pro 100 Patienten-
jahren bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung nicht höher als bei Patienten unter Placebo-
Behandlung.
In Placebo-kontrollierten Monotherapiestudien mit Patienten, die einen Ausgangs-
Neutrophilenwert von ≥1,5 x 109/l hatten, war die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit ei-
nem Neutrophilenwert von <1,5 x 109/l 1,72% bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung und
0,73% bei Patienten unter Placebo. In allen klinischen Studien (Placebo-kontrolliert, unver-
blindet, Studien mit aktiver Vergleichssubstanz, Patienten mit einem Ausgangs-
Neutrophilenwert von ≥1,5 x 109/l) war die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einem
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten Neutrophilenwert von <0,5 x 109/l 0,21% bei Patienten unter Quetiapin-Behandlung und 0%
bei Patienten unter Placebo. Die Inzidenz für einen Wert von ≥0,5 bis <1,0 x 109/l war 0,75%
bei Patienten, die mit Quetiapin und 0,11% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Quetiapin wurde in einer 3-wöchigen Placebo-
kontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n = 284 Patienten aus den USA,
Alter 10 – 17 Jahre). Bei ungefähr 45% der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor.
Zusätzlich wurde eine 6-wöchige Placebo-kontrollierte Studie zur Behandlung der Schizo-
phrenie durchgeführt (n = 222 Patienten im Alter von 13 – 17 Jahren). In beiden Studien wa-
ren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Be-
handlung wurde mit 50 mg Quetiapin/Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag er-
höht; danach erfolgte Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie 400 – 600 mg/Tag; Schizo-
phrenie 400 – 800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3mal täglicher
Verabreichung.
In der Maniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den Ausgangs-
werten im YMRS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und
-6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS-Verbesserung ≥50%)
betrug 64% bei Quetiapin 400 mg/Tag, 58% bei 600 mg/Tag und 37% im Placebo-Arm.
In der Schizophreniestudie betrug die Differenz der mittleren Veränderung gegenüber den
Ausgangswerten im PANSS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -8,16 für Quetiapin 400
mg/Tag und -9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen
ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei Behandlung mit Quetiapin weder die
niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosisschema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo
überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie wurde als Verringerung des PANSS-
Gesamtscore um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert definiert. Sowohl bei der Manie als
auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten.
Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder
zur Rezidivprophylaxe vor.
Zusätzliche Daten zur Unbedenklichkeit lieferte eine 26-wöchige nicht verblindete Verlänge-
rungsphase zu den Akutstudien (n = 380 Patienten), während der Quetiapin flexibel in Dosen
von 400 – 800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Er-
höhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidalmotorische Symptome und
Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren
Häufigkeit angegeben als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Extrapyramidalmotorische Symptome
In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Jugendlichen (13 – 17
Jahre) mit Schizophrenie betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidalmotorischer Symptome
12,9% unter Quetiapin und 5,3% unter Placebo, wobei die Häufigkeit einzelner Nebenwirkun-
gen (wie z.B. Akathisie, Tremor, extrapyramidalmotorische Störung, Hypokinesie, Unruhe,
psychomotorische Hyperaktivität, Muskelrigidität, Dyskinesie) in keiner der Behandlungsgrup-
pen über 4,1% lag. In einer Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Kin-
dern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre) mit bipolarer Manie betrug die Gesamthäufigkeit
extrapyramidalmotorischer Symptome 3,6% unter Quetiapin und 1,1% unter Placebo. In einer
offenen Langzeitstudie zu Schizophrenie und bipolarer Manie betrug die Gesamthäufigkeit der
unter Therapie aufgetretenen EPS 10%.
Gewichtszunahme
In klinischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten (10-17 Jahre) nahmen
17% der mit Quetiapin behandelten Patienten und 2,5% der mit Placebo behandelten Patien-
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten ten ≥7% ihres Körpergewichts zu. Bei Adjustierung auf normales Wachstum über einen länge-
ren Zeitraum war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegen-
über dem Basalwert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Verän-
derung; 18,3% der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wur-
den, erfüllten dieses Kriterium.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
In Placebo-kontrollierten Studien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie
betrug die Häufigkeit Suizid-bezogener Ereignisse 1,4% (2/147) unter Quetiapin und 1,3%
(1/75) unter Placebo für Patienten <18 Jahre. In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien mit
Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie betrug die Häufigkeit Suizid-
bezogener Ereignisse 1,0% (2/193) unter Quetiapin und 0% (0/90) unter Placebo für Patienten
<18 Jahre.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung wird Quetiapin gut resorbiert. Ungefähr 6 Stunden nach Einnahme
von Quetiapin XR werden die Plasmahöchstkonzentrationen von Quetiapin und N-
Desalkylquetiapin erreicht (Tmax). Steady-state-Maximalwerte molarer Konzentrationen des
aktiven Metaboliten N-Desalkylquetiapin liegen bei 35% der für Quetiapin beobachteten Wer-te. Die Pharmakokinetik von Quetiapin und N-Desalkylquetiapin ist linear und proportional zur Dosis für Dosen bis zu 800 mg, 1mal täglich eingenommen. Die Fläche unter der Plasmakon-zentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist äquivalent, aber die maximale Plasmakonzentration (Cmax) im Steady-state ist 13% niedriger, wenn man die tägliche Einmalgabe von Quetiapin XR mit der-selben Tagesgesamtdosis vom 2mal täglich angewendetem, schnellfreisetzenden Quetiapin-hemifumarat vergleicht. Wird Quetiapin XR mit Quetiapin-Filmtabletten verglichen, so ist die AUC des Metaboliten N-Desalkylquetiapin 18% niedriger. In einer Studie zur Untersuchung der Effekte von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Quetiapin zeigte sich für Quetiapin XR, dass eine sehr fetthaltige Mahlzeit statistisch signifi-kante Erhöhungen von Cmax und der AUC hervorrief, und zwar von ca. 50% bzw. 20%. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass der Effekt einer sehr fetthaltigen Mahlzeit auf das Arzneimittel auch größer sein kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine leichte Mahlzeit keinen signifikanten Effekt auf Cmax oder die AUC von Quetiapin. Es wird empfohlen, Quetiapin G.L. 1mal täglich, nicht zusammen mit einer Mahlzeit, einzunehmen.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Quetiapin liegt bei etwa 83%.
Metabolismus
Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem
Quetiapin werden weniger als 5% der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder
den Fäzes ausgeschieden.
In vitro-Untersuchungen haben bestätigt, dass in erster Linie das Enzym CYP3A4 für den Me-
tabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. N-
Desalkylquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut.
Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und einige seiner Metaboliten (inkl. N-Desalkylquetiapin)
eine schwache Hemmung der in vitro-Aktivität der humanen Cytochrome-P-450 1A2, -2C9, -
2C19, -2D6 und -3A4 bewirkten. Eine CYP-Hemmung in vitro ist nur in Konzentrationen auf-
getreten, die ungefähr 5- bis 50mal so hoch waren wie die, die bei einer Tagesdosis von 300
mg bis 800 mg beim Menschen beobachtet wurden. Aufgrund dieser in vitro-Ergebnisse ist es
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln
eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P-450-abhängigen Metabolismus des an-
deren Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin,
dass Quetiapin Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktions-
studie bei Psychose-Patienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der
Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin ca. 7 Stunden und für N-
Desalkylquetiapin ca. 12 Stunden. Ungefähr 73% radioaktiv markierter Substanz wurden mit
dem Urin ausgeschieden und 21% mit den Fäzes, weniger als 5% der Gesamtradioaktivität
sind unveränderte Substanz. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem
aktiven menschlichen Plasmametaboliten N-Desalkylquetiapin beträgt <5% im ausgeschiede-
nen Urin.
Spezielle Patientengruppen
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Quetiapin ist bei Männern und Frauen gleich.
Ältere Menschen
Die durchschnittliche Quetiapinclearance liegt bei Älteren um ca. 30 bis 50% unter der von
Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73
m2) war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um etwa 25% reduziert, die individuellen
Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen.
Leberfunktionsstörungen
Bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mitt-
lere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber
metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasma-
spiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann
(siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)
Bei 9 Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-State-
Behandlung mit 400 mg Quetiapin) wurden zweimal täglich pharmakokinetische Daten erho-
ben. Im Steady State waren die Dosis-normalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung
Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10 – 17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei
Erwachsenen erreichten Werte, wobei Cmax bei Kindern allerdings im oberen Bereich der bei
Erwachsenen beobachteten Werte lag. Die AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten, Nor- quetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und lagen bei ungefähr 62% bzw. 49%
bei Kindern (10 – 12 Jahre) und 28% bzw. 14% bei Jugendlichen (13 – 17 Jahre).
Bei Kindern und Jugendlichen ist für Quetiapin G.L. keine Information verfügbar.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In einer Reihe von in vitro- und in vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf
eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Verände-
rungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen be-
stätigt worden sind: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewie-
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten sen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, ernied-rigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration sowie der Eryth- rozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte
auf.
Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung
mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, leichtes Magnesiumoxid, Carrageen (E 407),
Povidon K 30, Magnesiumstearat
Tablettenüberzug
Carrageen (E 407), Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Eisenoxid Gelb (E 172), Eisenoxid Rot
(E 172).
Quetiapin G.L. 200 mg-Retardtabletten
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, leichtes Magnesiumoxid, Carrageen (E 407),
Povidon K 30, Magnesiumstearat
Tablettenüberzug
Carrageen (E 407), Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Eisenoxid Gelb (E 172).
Quetiapin G.L. 300 mg-Retardtabletten
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, leichtes Magnesiumoxid, Carrageen (E 407),
Povidon K 30, Magnesiumstearat
Tablettenüberzug
Carrageen (E 407), Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Eisenoxid Gelb (E 172).
Quetiapin G.L. 400 mg-Retardtabletten
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, leichtes Magnesiumoxid, Carrageen (E 407),
Povidon K 30, Magnesiumstearat
Tablettenüberzug
Carrageen (E 407), Titandioxid (E 171), Macrogol 400.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
30 Monate
Quetiapin G.L. 200/300/400 mg-Retardtabletten
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten
Nicht über 30°C lagern.
FI – Quetiapin G.L. 50/200/300/400 mg-Retardtabletten
Quetiapin G.L. 200/300/400 mg-Retardtabletten
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackungen zu 10, 30, 50, 60 und 100 Stück.
Aluminium/Aluminium-Bilsterpackungen zu 10, 30, 50, 60 und 100 Stück.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Quetiapin G.L. 50 mg-Retardtabletten: 1-31085
Quetiapin G.L. 200 mg-Retardtabletten: 1-31088
Quetiapin G.L. 300 mg-Retardtabletten: 1-31089
Quetiapin G.L. 400 mg-Retardtabletten: 1-31090

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.02.2012
10. STAND DER INFORMATION
August 2013
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig.
Wiederholte Abgabe verboten.

Source: http://gl-pharma.at/fachinfo/1335963189.pdf